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研究报告

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2025年肿瘤突变负荷分位数

一、肿瘤突变负荷分位数概述

1.肿瘤突变负荷定义

肿瘤突变负荷（TumorMutationalBurden,TMB）是指肿瘤细胞中基因突变累积的总数，它反映了肿瘤细胞内发生的基因突变频率。TMB是近年来肿瘤研究中备受关注的一个指标，对于指导肿瘤的治疗选择具有重要意义。根据国际癌症研究机构（InternationalAgencyforResearchonCancer,IARC）的数据，人类基因组中大约有30亿个碱基对，而在肿瘤细胞中，每1000个碱基对中就可能出现一个突变。TMB的计算方法是通过检测肿瘤样本中的外显子或全基因组DNA，统计样本中所有突变的数目，并据此计算TMB值。研究表明，TMB与肿瘤的恶性程度、预后以及治疗效果密切相关。

以肺癌为例，一项纳入了超过5000名晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的研究发现，TMB较高的患者中位总生存期（OS）显著优于TMB较低的患者。具体来说，TMB中位数为10的患者的中位OS为11.6个月，而TMB中位数为0的患者的中位OS仅为6.9个月。此外，TMB较高的肺癌患者对免疫治疗的响应率也显著高于TMB较低的患者。例如，在免疫治疗临床试验中，TMB中位数为10的患者中，有约30%的患者取得了部分缓解或完全缓解，而TMB中位数为0的患者中，这一比例仅为约5%。

值得注意的是，TMB的计算并不局限于传统的基因突变检测方法，随着高通量测序技术的发展，基于外显子测序、全基因组测序和全外显子测序等多种方法的TMB计算都得到了广泛应用。此外，TMB的计算结果可以与肿瘤的基因分型、临床特征等信息相结合，为临床医生提供更全面的肿瘤生物学信息，从而有助于制定更加精准的治疗方案。例如，在一项针对黑色素瘤的研究中，研究人员发现TMB较高的黑色素瘤患者对免疫治疗的响应率更高，这为黑色素瘤的治疗提供了新的思路。随着更多研究的开展，TMB有望成为肿瘤治疗中的一个重要生物标志物。

2.肿瘤突变负荷的测量方法

肿瘤突变负荷（TMB）的测量方法主要包括基于外显子测序（ExomeSequencing）、全基因组测序（WholeGenomeSequencing,WGS）和全外显子测序（WholeExomeSequencing,WES）的技术。这些方法各有特点和适用场景，以下是这些方法的具体操作步骤和特点。

(1)外显子测序（ExomeSequencing）主要针对基因组的编码区，即外显子区域。该方法通过捕获外显子区域DNA，然后进行高通量测序，从而检测到基因突变。外显子测序具有成本较低、测序时间较短和样本制备相对简单等特点。例如，Illumina公司的SureSelectExomeCaptureKit就是一种常用的外显子捕获试剂盒，它能够捕获超过96%的人类外显子区域。通过外显子测序得到的TMB数据，能够较好地反映肿瘤细胞的突变负荷情况。

(2)全基因组测序（WholeGenomeSequencing,WGS）是对整个基因组进行测序，包括编码区和非编码区。WGS能够提供更全面的突变信息，包括单核苷酸变异（SNVs）、插入/缺失变异（indels）和结构变异等。WGS的测序深度通常在30倍以上，能够保证较高的突变检测准确性。然而，WGS的测序成本较高，且对样本制备和数据分析的要求较高。WGS在肿瘤突变负荷测量中的应用较为广泛，尤其是在研究罕见变异和结构变异等方面。

(3)全外显子测序（WholeExomeSequencing,WES）是介于外显子测序和全基因组测序之间的一种测序方法，它主要针对基因组的编码区。WES结合了外显子测序和全基因组测序的优点，既能够检测到编码区的突变，又能够提供相对较低的成本和较短的测序时间。WES在肿瘤突变负荷测量中的应用较为广泛，尤其是在临床实践和药物研发中。例如，FoundationMedicine公司开发的FoundationOneCDx试剂盒就是一种基于WES的肿瘤突变负荷检测产品，它能够检测超过500个癌症相关基因的突变。

此外，还有基于PCR扩增和测序的方法，如突变负荷PCR（MutationalBurdenPCR）和多重PCR（MultiplexPCR）。这些方法通常用于检测特定基因或基因区域的突变，具有简便、快速、成本低等优点。然而，这些方法在检测复杂突变和结构变异方面存在局限性。总之，肿瘤突变负荷的测量方法多种多样，临床医生和研究人员应根据实际情况选择合适的方法。

3.肿瘤突变负荷与肿瘤进展的关系

(1)肿瘤突变负荷（TMB）与肿瘤进展之间的关系已得到广泛研究，研究表明TMB与肿瘤的侵袭性、转移风险及预后密切相关。例如，在一项对非