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研究报告

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工程菌调控肿瘤相关巨噬细胞增强免疫治疗

一、工程菌调控肿瘤相关巨噬细胞概述

1.工程菌在肿瘤治疗中的应用背景

(1)肿瘤作为一种严重的全球性健康问题，其治疗一直是医学研究的热点。传统的肿瘤治疗方法如手术、放疗和化疗在治疗过程中往往存在疗效不佳、毒性大、易复发等缺点。随着生物技术的快速发展，工程菌作为一种新型的生物治疗手段，在肿瘤治疗中展现出巨大的潜力。工程菌通过改造微生物，使其能够分泌具有抗肿瘤活性的物质，或者调节宿主免疫系统，从而实现对肿瘤的有效治疗。

(2)在肿瘤微环境中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为一种重要的免疫细胞，其功能状态与肿瘤的发生发展密切相关。TAMs在肿瘤组织中通常处于极化状态，表现出促肿瘤特性，如抑制抗肿瘤免疫反应、促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞侵袭等。因此，调节TAMs的功能状态成为肿瘤免疫治疗的关键。工程菌作为一种生物调节剂，可以通过分泌特定的生物活性物质，如细胞因子、抗体或小分子药物等，来激活或抑制TAMs，从而增强肿瘤的免疫治疗效果。

(3)目前，工程菌在肿瘤治疗中的应用主要包括以下几个方面：首先，工程菌可以分泌具有直接抗肿瘤作用的物质，如溶瘤细菌、溶瘤病毒等，这些物质可以直接杀死肿瘤细胞。其次，工程菌可以调节宿主免疫系统，如通过分泌免疫调节因子来激活T细胞和增强抗肿瘤免疫反应。此外，工程菌还可以通过靶向肿瘤微环境中的特定分子，如肿瘤相关抗原或免疫检查点分子，来增强肿瘤治疗的疗效。随着研究的不断深入，工程菌在肿瘤治疗中的应用前景将更加广阔。

2.肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的生物学特性

(1)肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一类在肿瘤微环境中广泛存在的免疫细胞，它们在肿瘤的发生、发展和转移过程中发挥着至关重要的作用。TAMs起源于骨髓中的单核细胞，经过血液循环到达肿瘤组织后，分化为具有不同表型和功能的巨噬细胞。研究表明，TAMs在肿瘤组织中占免疫细胞总数的40%以上，其数量与肿瘤的侵袭性和预后密切相关。例如，在一项对非小细胞肺癌患者的研究中，TAMs的浸润程度与患者的无病生存期（DFS）和总生存期（OS）呈负相关，即TAMs浸润越多，患者预后越差。

(2)TAMs的生物学特性主要体现在以下几个方面：首先，TAMs在肿瘤微环境中表现出极化现象，可分为M1型和M2型。M1型TAMs主要参与宿主抗肿瘤免疫反应，能够分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，从而激活T细胞和自然杀伤细胞（NK细胞）等免疫细胞，共同对抗肿瘤细胞。然而，M2型TAMs则具有促肿瘤特性，能够分泌白细胞介素-10（IL-10）、转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子，抑制T细胞活性，促进肿瘤细胞生长、血管生成和转移。例如，在乳腺癌患者中，M2型TAMs的浸润与肿瘤转移和患者不良预后密切相关。

(3)除了极化现象，TAMs还具有以下生物学特性：①TAMs可以分泌多种生长因子和趋化因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）等，这些因子可以促进肿瘤血管生成和肿瘤细胞侵袭；②TAMs能够通过吞噬肿瘤细胞死亡后释放的DNA、RNA等物质，从而促进肿瘤的免疫逃逸；③TAMs还可以通过分泌免疫抑制分子，如程序性死亡配体-1（PD-L1）等，与T细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，抑制T细胞的活化和增殖。这些特性使得TAMs在肿瘤的发生发展中扮演着复杂而重要的角色。例如，在黑色素瘤患者中，TAMs的浸润与PD-L1的表达呈正相关，即TAMs浸润越多，PD-L1表达越高，患者的预后越差。

3.工程菌调控TAMs的免疫治疗策略

(1)工程菌调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的免疫治疗策略，旨在通过生物工程技术改造工程菌，使其能够特异性地靶向TAMs，并调节其功能状态。这种策略的核心在于利用工程菌分泌的特定分子，如细胞因子、抗体或小分子药物，来改变TAMs的极化方向，从M2型转向M1型，从而增强其抗肿瘤能力。例如，工程菌可以分泌干扰素-γ（IFN-γ）等细胞因子，激活TAMs中的M1型极化途径，促进其释放肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和颗粒酶等抗肿瘤活性物质。

(2)在工程菌调控TAMs的免疫治疗策略中，一个关键点是识别和利用TAMs表面的特定受体。例如，工程菌可以携带抗PD-L1抗体，通过与TAMs表面的PD-L1结合，阻断PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而解除TAMs对T细胞的抑制。此外，工程菌还可以分泌小分子药物，如白三烯受体拮抗剂，以抑制TAMs产生的白三烯B4（LTB4），这是一种促进肿瘤生长和转移的介质。

(3)为了实现工程菌对TAMs的精准调控，研究者们开发了多种工程菌递送系统。这些系统包括纳米颗粒、脂质