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新药研发流程与法规指南（执行版）

第1章药物发现与筛选策略

1.1先导化合物发现与结构优化

先导化合物的发现始于对生物活性分子库的筛选，需利用高通量筛选（HTS）技术。以细胞毒性筛选为例，在筛选过程中，当化合物A的IC50值在200nM时，化合物B的IC50值降至150nM，表明其抑制效果优于前者，此时应优先保留B作为下一步的候选分子。结构优化旨在通过计算机辅助药物设计（CADD）提高先导化合物的活性。例如，利用分子对接软件预测化合物C与靶点蛋白的结合能（Score）为-8.5kcal/mol，优于化合物D的-6.2kcal/mol，从而决定优先合成并优化C的侧链结构。

基于构效关系（SAR）的优化是核心环节，需分析活性位点的氢键配体。在优化化合物E时，发现其第15位羟基与靶点残基Ser193形成强氢键，因此将第15位甲基替换为羟基后，化合物的活性提升3倍，这验证了氢键在活性中的关键作用。合成策略的制定需考虑合成路线的可行性与成本。对于复杂骨架的化合物F，若直接合成路径涉及15步反应且成本高昂，则需寻找替代路径，例如通过Suzuki偶联反应将部分结构简化，使总合成步骤减少至6步，显著降低生产成本。表征数据的记录与积累至关重要，需确保每个中间体的纯度达到98%以上。在合成化合物