西咪替丁抗肿瘤机制研究进展.doc

西咪替丁抗肿瘤机制研究进展 马丽娟，王卓，胡晋红( （第二军医大学 长海医院药学部 上海 200433） 摘要：本文以西咪替丁抗肿瘤机制为题，从四个方面展开论述。西咪替丁的免疫调节作用，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值；抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用，抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平；抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用；西咪替丁可使细胞周期分布发生明显变化，并促进其凋亡，通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤。 关键字：西咪替丁 免疫调节 抑制 西咪替丁又名甲氰咪胍 H2 受体而发挥作用的。在癌形成过程中，宿主免疫功能障碍，常伴有抑制性T（Ts）细胞等的异常，如自身玫瑰花结形成细胞水平降低．混合淋巴细胞反应减弱，自然杀伤细胞(NKC)活性低下及淋巴细胞增殖力下降。带癌机体在癌症影响下，可导致血中组胺升高；同时癌肿聚积部位的碱性细胞也释放大量组胺，从而影响T细胞的功能，造成免疫抑制。而西咪替丁（CMD）作用于T 细胞上的H2受体．抑制细胞的活性，消除组胺的抑制作用。CMD能增加抗体合成，调整T1细胞／TH细胞(辅助性T细胞)的比值，具有抗炎和重建细胞免疫作用，并加速网状巨噬细胞系统清除抗原的速度．减少抗原过剩型免疫复合物的形成及减轻免疫复合物沉积在组织上的致病作用，从而恢复或部分恢复免疫反应或免疫细胞活性。Adams 等学者在一组临床试验中观察到，给结肠癌患者手术前口服西咪替丁1周后，发现西咪替丁能明显增加肿瘤组织的淋巴细胞浸润率，西咪替丁组为67％ ，对照组仅为24％(P=0.01)，同时又发现淋巴细胞浸润率与患者术后生存期呈显著正相关．因此，Adams等的研究表明，西咪替丁可提高肿瘤局部的免疫功能。 由于西咪替丁的免疫调节潜能，可以降低传染病的易感性，在抗病毒和肿瘤免疫治疗等方面具有一定的价值[3]，已经成功用来修复结直肠癌等多种恶性肿瘤、低丙种球蛋白血症、多形红斑、银屑病及艾滋病相关综合征患者的免疫功能[4] 。 二、抑制血管生成而抑制肿瘤生长作用 近年肿瘤研究领域的重大进展之一是确立了肿瘤血管生成在肿瘤发展中的重要地位和抗血管生成治疗肿瘤的意义[5]。新生血管生成是肿瘤生长的关键，且与肿瘤的转移密切相关[6]。因此，阻止血管生成可能会成为抑制肿瘤生长的新的策略[7]。血管形成过程复杂，受到血管形成因子和抑制因子的调节。VEGF是一种与血管生成及功能密切相关的细胞因子[8]。大多数肿瘤细胞均可产生VEGF,VEGF在胃肠道肿瘤患者组织中有高度表达，与肿瘤的浸润和转移有关[8-10]，抑制VEGF的活性能明显抑制实验性肿瘤的生长和转移的发生[11]。近年研究表明西咪替丁抑制肿瘤相关的血管生成，起到间接抗肿瘤作用。Tomita等[12]建立鼠结肠腺癌裸鼠移植瘤模型，喂饲西咪替丁4周，结果西咪替丁显著抑制肿瘤组织VEGF水平，抑制肿瘤的生长，且降低血浆VEGF水平，显著减少肿瘤组织的肿瘤血管（MVD），增加组织坏死。吴瑾等[13]研究了西咪替丁对人肠癌裸鼠皮下移植瘤生长的作用，造模后治疗组每天皮下注射西咪替丁，瘤体小于对照组，到7周时，两者的差异更为明显，7周后实验结束，西咪替丁抑瘤率达77%，上述资料表明西咪替丁对肿瘤的发生、发展确实起抑制作用，这对今后的临床应用提供了客观依据。 三、抑制E-选择素的表达而起到抗肿瘤的作用 目前，有研究报道，西咪替丁可以通过抑制内皮细胞上E-选择素的表达来阻止癌细胞的转移，具有抑制肠癌等恶性肿瘤瘤体生长和血路扩散的作用[14]，并且已证实该过程主要是通过西咪替丁抑制血管内皮细胞表达E-选择素，从而抑制了肿瘤细胞与血管内皮细胞的黏附而发挥作用的[15]。西咪替丁抗肿瘤作用的机理经典地被认为与免疫功能增强有关，但影响免疫功能的因素很多。我国学者研究指出：西咪替丁的免疫激活作用是通过增强肿瘤细胞表面的黏附分子表达，即我们发现的E-选择素，进而刺激淋巴细胞增殖并使杀伤性T淋巴细胞的活性提高，产生对肿瘤细胞的杀伤作用，从而达到抗肿瘤的目的。日本学者通过细胞和动物模型实验[14]证实西咪替丁抑制肿瘤细胞转移的作用可能是通过下调内皮细胞E-selectin （CD62E）表达，从而阻止肿瘤细胞与内皮细胞黏附而实现的。近期另一位日本学者在临床研究[15]中也进一步验证了这种可能：在胃癌和结肠癌患者中观察到患者血浆中的E-selectin在应用西咪替丁后发生了明显的下降，认为E-selectin是肿瘤血路转移的重要因子，西咪替丁抑制肿瘤转移的作用很可能通过E-selectin起作用[16]。 四、通过影响癌细胞的增殖及凋亡来抗肿瘤 Rajendra et al[17]研究表