慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展2008.docVIP

慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展 1. 概述 慢性乙型肝炎是当前最严重的健康问题之一，全球目前有3.5亿慢性乙型肝炎病毒感染者，其中约75％分布在亚太地区。慢性乙型肝炎是进展性疾病，治疗困难，预后不良，若不进行有效的干预，可发展为肝硬化和原发性肝癌。全球每年约有1百万人死于乙型肝炎病毒感染的相关疾病，在疾病死亡原因中占前10位。慢性乙型肝炎的发病机制复杂，仍未完全阐明，但病毒持续复制和机体免疫清除反应是发病的两个基本因素。自从明确乙型肝炎的病原后，针对病原治疗经历了长达30多年的基础和临床的研究和实践，取得了令人瞩目的成就，抗病毒治疗是根本的治疗手段已经达成共识。回顾这一段历程，大致可分为三个阶段。第一是治疗研究的探索阶段，直至上世纪的九十年代初，以发现干扰素是有效治疗药物为标志。第二是治疗研究的起步阶段，以九十年代初干扰素被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段逐步明确了抗病毒治疗的疗效影响因素，治疗终点及疗程，并在临床实践中逐渐积累了丰富的治疗经验。第三是治疗研究的快速发展阶段，以九十年代后期拉米夫定被批准为治疗慢性乙型肝炎的适应症为标志。在这个阶段，多种治疗方法和多种治疗药物的研究和开发迅速发展，以拉米夫定为代表的核苷（酸）类似物作为一种新的直接抗病毒药物进入临床，经聚乙二醇修饰的干扰素由于延长了体内代谢时间、有效提高血液浓度、提高了抗病毒疗效。在迅速开发药物的同时，规范治疗的工作进展顺利。美国、欧洲、亚太及我国的专业学会先后制定和修订了慢性乙型肝炎的治疗指南或共识，为临床治疗起了重要作用。尽管如此，慢性乙型肝炎的治疗仍未取得根本突破，尚无彻底清楚病毒的方法，慢性乙型肝炎的攻克仍然任重而道远。当前，治疗慢性乙型肝炎仍然具有可治性、难治性、反复性、长期性的特点。 1.1 抗病毒治疗时机 慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫长，可持续30－50年，期间可大致分为三个阶段，各个阶段的免疫功能、病毒复制水平及肝脏炎症程度都不尽相同。第一个阶段是免疫耐受期（immune-tolerant phase），感染者的免疫系统对乙型肝炎病毒不能识别，因而不发生对病毒的免疫清除。处于这个时期的感染者病毒复制水平较高，无肝脏炎症或仅有轻度肝脏炎症，血清ALT水平常常正常；第二阶段是免疫清除期（immune-clearance phase），随着感染者免疫系统逐渐成熟，对乙型肝炎病毒的识别能力逐渐增强，机体针对病毒的免疫清除作用反复进行。处于此阶段的患者血清病毒载量反复上下波动和消长，肝脏炎症活动迁延持续、血清ALT水平不断高低波动；第三个阶段是病毒残留期（residual phase）或无病毒复制期，此阶段患者对病毒发生持续免疫应答，对病毒持续清除，因此患者病毒水平较低，甚至在检测范围以下。患者的肝脏炎症程度较轻，血清ALT水平可处正常范围。肝脏基础病变较轻的患者病情稳定，进入非活动型 HBsAg 携带状态。但仍有部分患者由于经历了较长时期的免疫清除和炎症活动，肝脏基础病变严重，甚至进展到肝硬化或出现肝脏失代偿，此时又称为终末肝病期（end of stage of liver disease）。以上每个阶段约持续10－20年。 现在已经认识到，取得抗病毒治疗应答的关键因素之一在于治疗前患者的免疫状态，在出现免疫清除反应时进行抗病毒治疗患者的应答率更高。因此，处于免疫耐受期的感染者，尽管血清病毒载量高，应当进行抗病毒治疗，但现有的治疗方法往往难以取得良好应答，因此主张密切观察，等待时机。免疫清除期是病毒和机体免疫系统反复相互作用，导致慢性乙型肝炎疾病持续进展，因而急需接受治疗的重要时期。同时，免疫清除反应又为抗病毒治疗取得持续应答奠定了基础，是抗病毒治疗的最佳时机。无病毒复制期的患者一般不需抗病毒治疗，特别是非活动性 HBsAg 携带者，但部分终末期肝病患者仍有一定程度的病毒复制，尽管已经错失抗病毒治疗的最佳时机，但仍然应当“亡羊补牢”，及时进行抗病毒治疗。 1.2 抗病毒治疗目标和治疗终点 从理论上说，抗病毒治疗就是应答彻底清除病毒，但实践证明清除病毒是非常困难的。关于慢性乙型肝炎的治疗目标，无论是国际上的如美国、欧洲、亚太地区，还是我国的学术团体或专家基本认识都是一致的。我国的慢性乙型肝炎防治指南提出治疗总体目标是：最大限度地长期抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病发展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。处理慢性乙型肝炎的亚太共识提出了短期和长期的临床治疗目标。短期治疗目标（the short-term goal）是减轻肝脏炎症、预防进展为肝纤维化和/或肝功能失代偿、确保HBV－DNA持续阴转和ALT复常。长期治疗目标（the long-term go