解码生命——DNA多态性及其与医药学的关系.pptVIP

基因身份证？! 专家称，制作“基因身份证”所需位点的采集是有一定标准的： 第一，选择的位点都是人群中高度DNA多态性的位点； 第二，选择的位点都是具有家族遗传性的位点。 DNA多态性 类型 限制性核酸内切酶片断长度多态性（RFLP）; 数目可变的串联重复多态性（VNTR）； 串联重复序列多态性（STR）； 单核苷酸多态性（SNP）。 定义 在人类进化过程中，其DNA序列会发生变异，而且能不断积累这类变异，在人群中其DNA序列某特定位点变异频率高于1%就叫DNA分子多态性。 定义： 由于人类在长期的进化中不断发生DNA的突变，这种突变包括单个碱基的突变或单个碱基的丢失或插入，或一段序列的丢失或插入，都有可能造成内切酶位点的消失或产生。用该酶切割后就造成“能切”和“不能切”两种状况，由此产生的酶切片段的长度就不同，用电泳分离显示其多态性。 限制性核酸内切酶片断长度多态性(RFLP) 特点 是第一代DNA标记，在基因组中已确定的位点数在10万以上。 等位片段少，密度低，信息量小，不能自动化。 应用 用于遗传图和物理图的绘制； 是常用的基因诊断方法； 用于疾病基因的定位。 重复序列拷贝数多态性 某一段序列在基因组上出现2次以上，称为重复序列，一个重复序列称一个拷贝。在人群中，重复序列的重复次数（即拷贝数）存在差异，称为重复序列拷贝数多态性。 数目可变的串联重复多态性（VNTR） 定义 在非编码区，存在一种比较简单的DNA序列重复排列几次或者几百次的现象，由于在人群中这种串联排列的DNA片段的重复次数存在差异，显示多态性。而其整个重复序列在长度上产生了多样性，也称之为长度的多态性。 特征 属于小卫星DNA，种类多，分布广，有高度多态性。在人群中的分布表现高度的个体特异性。 应用 个体识别、亲子鉴定、基因诊断、基因制图 定义 由1~8bp为基本单位串联排列，串联单位的拷贝数在人群中存在高度差异性。 特点 属于微卫星DNA，等位片段数量多，密度中等，能自动化。重复序列较小，多为2~4bp。 串联重复序列多态性（STR） 定义 在某一人群中的正常个体间的基因组DNA的某些位点存在单个碱基对的差异，称为单核苷酸多态性。 基因组中单个核苷酸的缺失或插入或重复都不属于SNP。 单核苷酸多态性（SNP） 特点 第三代DNA标记。是最主要的多态性（占90%），是一种在进化早期发生的突变，能够稳定遗传。种类少，等位基因数量少，SNP数量多，密度高，呈现高度的多态性，可以提供高信息度，可自动化，大规模筛查。 DNA复制过程 染色单体间的交叉重组 非同源染色体间的自由组合 受精过程配子间的随机结合 多态性产生的机理 可能发生多态性的生物学过程 产生机制 染色体间的不等位交叉 复制滑脱（Replication slippage） 3’ 3’ 5’ 滑脱 增加了一个TA 滑脱 切除不配对碱基 减少了一个TA 5’ 3’ 研究DNA多态性的意义 1、人类学研究中的应用：人类进化、不同人群、民族之间的关系、人类的起源、人类的迁移等。 2、遗传病的诊断和疾病的关联分析。 3、疾病相关基因的定位和克隆。 4、法医学中的个体识别和亲权鉴定。 5、个体化疾病预防，真正进入预防医学时代。 6、药物基因组学的应用：新药设计与发明，个体化疾病治疗与用药。 几种常见遗传病与DNA多态性的关系 镰刀性贫血症 症状：红细胞由正常的圆盘形变成了镰刀状，血液变得很粘稠，红血球在毛细血管中聚集形成栓塞，导致肾功能衰竭和心血管及脑血管障碍性贫血，最终造成患者死亡。 镰刀性贫血症 正常血红蛋白Val-His-Leu-Thr-Pro-Glu-Glu-Lys 病态血红蛋白Val-His-Leu-Thr-Pro-Val-Glu-Lys 引起镰刀性贫血症的原因是基因的点突变，即编码血红蛋白β肽链上一个决定谷氨酸的密码子GAA变成了GUA，使β肽链上的谷氨酸变成了缬氨酸，引起了血红蛋白的结构和功能发生了根本的变化。 脆性X综合症 一种X连锁智力低下疾病。以男性患者显著，并伴有其他行为异常。 FMR1是脆性X综合症相关基因。 在FMR1基因5’-非翻译区存在(CGG)n的多态性。 正常： n介于7~60之间，平均为30。 前突变：n介于60~230之间，基因转录和蛋白水平相对正常，但是不稳定，到下一代可能发展成全突变的几率成指数增加。 全突变：n在230以上，基因失活而发病。 蚕豆病 正常人血液红细胞中含有一种“葡萄糖—6—磷酸脱氢酶”(G—6—PD)，它能够催化体内一个代谢过程，产生能稳定红细胞膜的物质。 如果人