毕业论文：硝基苯的密度定量构效关系研究.docVIP

南华大学化学化工学院毕业论文 第  PAGE 24 页 共  NUMPAGES 24 页 1 绪论 1.1定量构效关系发展 构效关系（Structure-Activity Relationships,SAR）是随着药物化学这门学科的产生而出现的。狭义的构效关系是药物的结构发生变化时生物活性的定性变化经验规律。定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships,QSAR）是由SAR发展而来的。QSAR研究通过对现有活性物质(如一系列有相同药理作用的结构相似的化合物)进行分析，以化合物的理化参数或结构参数为自变量，生物活性为因变量，用数理统计的方法建立起化合物的化学结构与生物活性之间的定量关系。解释由于分子结构的变化所引起化合物理化参数或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的改变。推测其可能的作用机理，然后根据新化合物的结构数据预测其活性或改变现有化合物的结构以提高其活性[1]。 早在19世纪，就有人开始设法建立化合物的生物活性和结构的关系。在当时开展这方面工作并做出较大贡献的有:James Blake,Benjamin Richardson,Alexander, Grum-Brown,Tomas Frazer等。这些研究者认为可以根据某些通用的规则，从化合物的结构推测活性。后来人们发现所谓通用规则并不存在，只不过是一些或多或少带有特异的规则而已。到了20世纪初，人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它们的物理性质，如溶解度，表面张力，分配系数等。Hans Meyer和Charles Overton曾证明麻醉剂的抑制活性与它们在脂－水系统中的分配系数存在线性关系。Traube发现化合物的麻醉效应与表面张力有关。Fuhner和Ferguson则首次采用热力学方法处理生物体系进行构效关系的研究，这在结构-活性关系定量方法的建立过程中是一个重要的里程碑[2]。定量构效关系研究最初阶段多是基于化合物的二维结构信息，通常被称为二维定量构效关系。随着计算机图形信息技术和量子力学等的发展，分子的三维结构描述符得以描述并应用到定量构效关系研究之中。特别是最近三十年以来，随着计算机技术以及图形工作站的不断进步和迅速发展，定量构效关系研究提高到一个全新的水平，并且QSAR研究技术日益成熟，其应用范围也正在不断地迅速扩大，正成为理论化学、环境化学、生物化学、药物化学、天然产物化学、精细化学、波谱学以及计算机化学的一个前沿领域。尽管这些方法形式多样，但是都符合相同的原理：(l)假设物质结构与性质活性之间存在着某种函数关系;(2)根据已知化合物的结构—活性数据建立函数关系，最终根据相应函数关系外推至新的化合物;(3)化合物的结构可以用适当的结构描述符来表示[3]。并且进行化合物定量构效关系研究过程中，通常包括四个最基本的环节:分子结构参数的获得、运用数理统计方法建立具体的相关模型以及对相关模型进行合理解释、验证和应用等，这四个环节是必不可少的，但是分子参数的获得是最重要和关键的一步。 定量结构—性质/活性相关研究具有重要的应用价值和意义。其应用范围从理论化学逐渐扩大到生物、医药、农药、环境化学、天然产物化学、元素化学以及环境毒理学等领域，并且通过建立大量相应的数学模型，不仅对理解已有的化合物以及尚未获取的化合物的结构与相应物质物理化学性质、生物活性以及环境行为之间的关系提供有益的帮助，而且能够对物质的性质和生物活性进行成功的预测、评价和筛选，克服黑箱模式的盲目实验造成的无谓浪费[4]。正如唐有棋院士撰文所认为“揭示结构及其性能之间关系的规律”，对化学的发展将起到一个革命性的作用[5]。这是因为随着人口的增加、社会的进步以及环境问题的日益严重，只有通过对物质进行合理的生态风险评价，才能有目的的进行生产、应用和处理，从而促进人与自然的和谐发展。因此定量构效关系对理解化学品的结构和功能之间的关系提供很好的帮助，能够从化学品的结构出发建立某种数学模型，然后运用这些模型去预测化学品的活性和性质，从而为新分子的设计、评价提供理论依据[6]。总之，QSPR/QSAR研究具有如下面的功能:(1)通过QSPR/QSAR数学模型，人们可以预测化合物的分子结构发生一定变化时，其生物活性或理化性质发生一定的增加或减少量;(2)QSPR/QSAR可以预见性地筛选、合成一些特殊生物活性、特殊物化活性、环境友好的化学品，为设计、筛选或预测任意具有的生物活性或物化特性的化学品指明方向;(3)帮助人们理解化学品的作用机理及物化特性效果:(4)探求生理活性物质与生物体系的相互作用规律，研究不同个性中的共性，从而推理生物活性所呈现的作用机制[7]。 1.2定量构效关系研究的应用 定量构效关系在国际上是一个相当活跃的研究领域,是