炎症反应与乌司他丁临床应用.ppt

炎症反应与免疫反应 机体对感染,创伤,抗原的一种反应 对损伤组织的修复反应 --炎症反应 生理失代偿, 免疫功能抑制 器官功能不全, 甚至死亡. --过度炎症反应SIRS 抗炎 与 免疫反应 炎症反应与免疫反应的平衡理念 全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome)  SIRS 是指各种感染或非感染性的因素作用于体 引起各种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活, 免疫功能抑制,而产生的一种病理生理状态 最终可导致多器官功能障碍综合征 (MODS). (1992 年美国 胸科/ 危重医学会提出) SIRS 治疗 包括: 限制炎症强度, 降依低过氧化损伤 足够容量复苏, 改进微循环血流灌 呼吸循改环支持, 提高供氧 切除坏死组织 足够营养 高渗盐水 (有调节SIRS 作用提高T 淋巴细胞功能 皮质激素 ( 有很能强烈的诱导 T 淋巴细胞凋亡作用 ) UTI (乌司他丁)干预炎症 乌司他丁的生化性质 乌司他丁的生化性质 来源于肝脏 乌司他丁是从人体尿液中分离提取的分子量为67 KD 的一种糖蛋白 等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白 乌司他丁的分子结构特点 Kunitz型结构域（KⅠ、KⅡ） 硫酸软骨素糖链（Ser10） 结构特点1 结构特点2 结构特点2 结构特点2 乌司他丁的药理作用 乌司他丁实验研究 乌司他丁的药理作用 抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放 改善微循环，改善组织灌注 乌司他丁抑制多种水解酶 抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等酶的活性 低分子量乌司他丁具有类似完整乌司他丁分子的酶抑制效果，1分子乌司他丁最多能抑制4分子胰蛋白酶 乌司他丁抑制多种水解酶 乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性 与胰蛋白酶形成复合物并不影响其对透明质酸酶的抑制活性 对乌司他丁的精氨酸残基进行修饰，使其失去对胰蛋白酶、糜蛋白酶的抑制活性，但其对弹性蛋白酶、透明质酸酶的抑制活性不受影响 对赖氨酸残基进行修饰后，其对脂肪酶的抑制活性减弱，而对其他酶的抑制活性不变 稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放 稳定溶酶体膜 能抵抗急性肾衰中肾小管的损伤，而其机理被认为是通过稳定溶酶体膜所致 在体外实验中，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据 稳定白细胞膜 乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用 改善微循环、改善组织灌注 抑制心肌抑制因子等内源性休克因子的产生 抑制血栓素、血管内皮素的升高，维持内源性血管活性物质的动态平衡 减少炎性因子、氧自由基等对内皮细胞的损伤，减轻再灌注损伤 内毒素休克引起狗的平均动脉压下降，静脉注射乌司他丁，血压明显升高。 出血性休克时，左心收缩力下降，左心室输出量减少，静脉注射乌司他丁可在一定程度上改善。 由于给予内毒素，试验动物几乎未观察到排尿，但给予乌司他丁，尿量恢复到休克前的57％。对于出血性休克，给予乌司他丁也可以改善降低了的尿量和肾血。 乌司他丁的药代动力学 经静脉给药后，血浆半衰期 40 min 主要通过肝脏代谢，肾脏排泄 不与血浆蛋白结合 乌司他丁实验研究 乌司他丁临床研究 乌司他丁临床应用 * 南方医科大学南方医院麻醉科 肖金仿 炎症反应与乌司他丁 临床应用 免疫抑制 细胞调亡 感染/非感染 炎性细胞因子大量释放 IL-6/TNF-α/PMNE/氧自由基 延缓 释放 UTI抑制 UTI 过激 UTI 抑制 Mar. Mol Pharmacol. 2005; 67(3):673-80. 非特异性免疫 (遗传性) 巨嗜细胞/中性粒细胞 特异性免疫 (获得性) 淋巴细胞(T细胞/B细胞) 细胞 组织破坏 SIRS； MODS 巨嗜细胞 中性粒细胞凋亡 原发炎症反应细胞因子 (Proinflammatory cytokines): ( TNF-?, IL-1, IL-