候选新药药代参数对新药研发的指导意义.pptVIP

* Glomerular filtration rate GFR 肾小球滤过率 GFR 是临床评价肾脏功能的重要指标,临床上只能用标志物清除率来估计。临床常用的肌酐和肌酐清除率 Ccr 受性别 肾小球滤过率 GFR，glomeruar filtration rate 是指单位时间内两肾生成滤液的量，正常成人为125ml/min左右。肾小球滤过率与肾血浆流量的比值称为滤过分数。每分钟肾血浆流量约660ml，故滤过分数为125/660×100％≈19％。这一结果表明，流经肾的血浆约有1/5由肾小球滤入囊腔生成原尿。肾小球滤过率和滤过分数是衡量肾功能的指标。 * 各种属的肾小球滤过率 * 充分搅拌模型 * * 肾小管主要涉及内源性物质，最典型的就是葡萄糖， * Duodenum 十二指肠；jejunum 空肠；ileum 回肠；cecum 盲肠；colon 结肠；rectum 直肠 * carboxylesterase CE , butyrylcholinesterase BChE and paraoxonase PON , were studied. * * * * * * * * 药动学问题：性别差异 大鼠和小鼠体内代谢存在显著的性别差异，激素调控引起 CYP450酶：雌性大鼠肝脏CYP450酶含量比雄性大鼠低10-30%；雌性大鼠的血药浓度较高且t1/2较长，两性别差异可达2-20倍；与雌性相比，雄性大鼠肝微粒体CYP450酶易被诱导 FMO，雄性大鼠含量是雌性大鼠的5倍 环氧化物水合酶：雄性大鼠高于雌性 酯酶：雌性大鼠血浆和肝中活性分别是雄性大鼠的3和5倍 芳香基硫酸转移酶：雄性大鼠是雌性大鼠的2-3倍 GSH转移酶：雄性大鼠高于雌性 葡萄糖醛酸转移酶：雄性大鼠高于雌性 小鼠药物代谢性别差异通常为雌性代谢速率比雄性快 人体内代谢性别差异报道很少，大多表现为男性代谢速率比女性快 * 代谢稳定性 代谢是大多数化合物从体内清除的主要途径 CLtotal CLliver + CLkidney + CLother CLliver CLmetabolic + CLbiliary 代谢稳定性实验采用肝微粒体或肝细胞进行 测定化合物在肝微粒体或肝细胞中的CLint，预测体内CL * 孵育时间 人 猴 犬 大鼠 小鼠 0 100 100 100 100 100 5 93.2 87.9 74.4 90.3 94.6 15 75.7 60.1 39.5 68.2 85.2 30 56.7 36.2 19.6 50.3 69.3 60 33.2 23.7 8.06 31.2 58.8 t1/2 CLint 种属 药物代谢清除类型 低清除 中等清除 高清除 人 CLint 4 4 CLint 17 猴 CLint 9 9 CLint 35 犬 CLint 8 8 CLint 33 大鼠 CLint 11 11 CLint 44 小鼠 CLint 18 18 CLint 72 代谢稳定性试验 * 代谢稳定性 孵育时间 人 猴 犬 大鼠 小鼠 0 100 100 100 100 100 5 96.4 103.1 97.2 93.2 97.8 15 92.3 98.2 95.3 89.6 93.1 30 90.1 96.1 89.2 84.9 90.2 60 88.2 94.2 83.6 73.3 84.9 代谢种属差异 进行多个种属体外代谢图比较 目的 鉴定主要代谢产物 帮助选择进行临床前毒性评价的种属（能生成人体内的关 键性代谢产物） 肝微粒体或肝细胞 * 代谢种属差异 人肝微粒体 猴肝微粒体 犬肝微粒体 小鼠肝微粒体 CYP表型确定 定义主要CYP450酶在化合物代谢途径中的作用 理想的药物候选物应由多个CYP酶代谢清除（ 2），且主要的代谢酶不是具有多态性的CYP2D6或CYP2C19 CYP酶表型确定 肝微粒体 M1 M8-1 CYP酶抑制实验 酶抑制 降低药物清除 增加药物暴露（AUC和Cmax） 竞争性抑制剂快速出现DDI 时间依赖性抑制剂缓慢出现DDI 酶诱导 增加药物清除 降低药物暴露（AUC和Cmax） 降低药效 DDI出现延迟 CYP酶抑制实验 早期阶段：CYP3A4, 2D6，2C9 进一步研究阶段：CYP3A4, 2D6，2C9，1A2，2C19 候选新药理想的DMPK性质 药动学 在临床前各动物种属，低清除 ≤ 30% LBF 口服生物利用度≥ 25% 系统暴露与剂量线性相关 给药途径有利于进行长期毒性试验 代谢 CYP 抑制，典型 IC50