恶性肿瘤的节拍化课件.pptVIP

恶性肿瘤的节拍化疗 恶性肿瘤已是人类各种死亡原因中的第一位, 其发病率 也迅速增加。国内外的基础和临床研究表明: 大多数恶性肿 瘤在发病早期就可出现转移, 而早期多无明显症状[1]。医学 实践告诉我们, 转移性或复发性肿瘤是不可治愈的, 但可以 改善患者的生活质量和延长生存时间, 寻找新的疗法并使晚 期恶性肿瘤患者获得更长的生存时间是每一位肿瘤工作者 追求的目标。 节拍化疗的概念和历史 在肿瘤生长、 发展、 转移过程中, 肿瘤血管生成占有特殊 地位。肿瘤初期无血供的小结节形成缓慢生长, 在细胞增殖 和凋亡速度相抵阶段, 肿瘤可以长期处于休眠状态, 然而一 旦肿瘤内血管生成过程开启, 肿瘤即不再受到抑制而疯狂生 长, 侵袭力和转移能力增强[ 2]。显而易见, 对于肿瘤组织, 血 管生成 (Angiogenesis)是其持续生长和转移所必需的。肿瘤 基质象肿瘤细胞本身一样, 在肿瘤的生长、 发展、 转移过程中 也起着重要作用。因此, Folkman[ 3]于 1971年首次大胆地提 出抑制肿瘤血管生成可以作为治疗实体瘤的新途径的假说。 此后在抗肿瘤血管生成的基础和临床研究中取得了极大的 进展。 2004年首个抗血管内皮生长因子 (VEGF)单抗被美 国 FDA 批准用于结肠癌治疗, 2006年中国又批准重组人血 管内皮抑素用于肺癌的治疗。 2000年 Folkman实验室学者 Bro wder[4]在动物实验中首次发现常规用于肿瘤的化疗药 物, 在较低剂量和较高频率给药的模式下, 可促进肿瘤组织 中的血管内皮细胞凋亡, 即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐 药, 也可达到使肿瘤消失的目的。此后, 加拿大多伦多大学 学者 K erbel[ 5]在众多的研究基础上, 提出了节拍化疗 (metro - no m ic che motherapy)的新概念, 即采用小剂量化疗药物 (通常 为常规剂量的 1/10~ 1/3)较频繁的给药, 其实质就是抗肿瘤 血管生成, 也叫抗肿瘤血管生成化疗 ( ant- i angiogenesis che m- otherapy)。 节拍化疗的机制 节拍化疗的机制较复杂, 尚不完全清楚, 目前认可的有 以下几点: ( 1)活化的血管内皮细胞较肿瘤细胞对化疗药物 更敏感。这是因为血管内皮细胞遗传物质稳定, 在增殖过程 中不易获得耐药性。已有实验表明, 在小鼠卵巢癌移植瘤 中, 活化的血管内皮细胞对紫杉醇的敏感性是卵巢癌细胞的 10~ 100倍[ 6]。因此小剂量的化疗药也能产生抑制肿瘤组 织中活化的血管内皮细胞。 ( 2)抑制血管内皮祖细胞。血管 内皮祖细胞是血管内皮细胞前体, 由骨髓产生, 具有定向游 走肿瘤血管床并在肿瘤组织中形成新生血管的能力。在动 物和人体试验中, 节拍化疗后, 循环的血管内皮祖细胞得到 持续抑制[ 7], 而每 3~ 4周 1次的常规剂量化疗, 由于化疗间 歇期较长, 循环的血管内皮祖细胞易反弹。 ( 3)对促肿瘤血 管生成因子和抗肿瘤血管生成因子平衡的影响。Kerbel[ 5]在 小鼠移植瘤实验证实, 用含有小剂量 CTX的水给小鼠长期 饮用, 可抑制 95%小鼠肿瘤生长, 同时显著升高血循环中具 有抑制血管内皮生长的血小板反应素-1( Thro mbospondin-1, TSP-1)水平。如果在 TSP-1已敲除的转基因小鼠中, CTX则 不再具有抑制肿瘤血管生成的作用。因此, 该实验至少说明 小剂量 CTX是通过促进抗肿瘤血管生成因子 TSP-1生成来 实现的。还有许多实验表明, 节拍化疗还可减少外周血循环 中的 VEGF、 PDGF等促肿瘤血管生成因子的作用[ 8, 9]。?免 疫增强作用。人体中 CD4+CD25+的调节性 T 淋巴细胞是一 种免疫抑制性 T淋巴细胞, 该细胞对化疗药物环磷酰胺高敏 感, 节拍给予环磷酰胺显著降低外周血 CD4+CD25+的调节 性 T淋巴细胞, 并因此增强免疫功能[ 10]。 ??节拍化疗多用于晚期姑息性治疗肿瘤, 与常规化疗相比 有较多的优势[ 11]: ( 1)对肿瘤间质细胞有作用, 也对肿瘤细 胞有影响; ( 2)可增强抗肿瘤血管生成和促凋亡活性; ( 3)很 少产生获得性抗药性; ( 4)很少的副作用和毒性; ( 5)可长期 给药; ( 6)相容性好, 可与多种其他治疗方法联合应用。 节拍化疗的临床应用 ?回顾人类抗肿瘤化疗历史, 不难发现, 早在节拍化疗提 出来之前, 临床医生已采用小剂量化疗, 许多肿瘤患者因此 而获得节拍化疗带来的益处。在实体瘤, 最早的节拍化疗是 Regazzoni[ 12]于 1996年在 Ann Oncol杂志发表的 ?小剂量 5 - FU持续静脉滴注治疗转移性乳腺癌 ?的临床试验, 作者