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第六章 混悬剂和乳剂 二、混悬剂的物理稳定性 1.微粒的沉降 2.絮凝与反絮凝 3.微粒增大和晶型转化 (一)混悬剂的物理不稳定现象 混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。混悬剂在放置过程中,微粒的大小与数量在不断变化,即小的微粒数目不断减少,大的微粒不断增大,使微粒的沉降速度加快,结果必然影响混悬剂的稳定性。 药物溶解度与微粒大小有关,当药物微粒小于0.1μm 时,药物小粒子的溶解度就会大于大粒子的溶解度。这一规律可以用Ostwald Freundlich方程式表示: Ostwald Freundlich方程式 式中,S1----半径为r1的药物粒子的溶解度; S2----半径为r2的药物粒子的溶解度; σ----固体溶质与溶剂间的表面张力; ρ----固体药物的密度 M----分子量; R----气体常数; T----绝对温度。 由上式可知,当药物微粒小于0.1μm 时,小微粒溶解度和溶解速度比大微粒大,致使混悬剂在贮存过程中,小微粒逐渐溶解变得愈来愈小, 因混悬剂中的溶液是饱和溶液,大微粒在消耗了小微粒后变得愈来愈大,沉降速度加快,微粒沉降到容器底部后紧密排列,底层的微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧,使沉降的微粒结饼成块,振摇时难以再分散。 自然界中许多有机药物存在多晶型,如无味氯霉素就有4种晶型 A、B、C与无定型 。多晶型药物制备混悬剂时,由于外界因素影响,特别是温度的变化,可加速晶型之间的转化 如由溶解度大的亚稳定型转化成溶解度较小的稳定型,导致混悬剂中析出大颗粒沉淀,并可能降低疗效。 因此,在制备混悬剂时,不仅要考虑微粒的粒径,还应考虑其粒度分布,其分布范围愈窄愈好; 对有多晶型的药物,应选用较稳定的亚稳定型或稳定型; 尽量避免用研磨法减小粒径。向混悬剂中加入适量的亲水胶(如阿拉伯胶、甲基纤维素等)或表面活性剂(如聚山梨酯80等),能够延缓或防止微粒增大。如向无味氯霉素混悬剂中加入聚山梨酯80,可增加其稳定性。 (1)助悬剂 suspending agents 助悬剂系指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。助悬剂还能被微粒表面吸附形成机械性或电性的保护膜,防止微粒聚集和晶型转化。 常用的助悬剂 1. 低分子助悬剂 2. 高分子助悬剂 3. 硅酸盐类 4. 触变胶 a 低分子助悬剂 常用的有甘油、糖浆及山梨醇等,可增加分散介质的粘度,也可增加微粒的亲水性。甘油多用于外用制剂,亲水性药物的混悬剂可少加,对疏水性药物应酌情多加。糖浆、山梨醇主要用于内服制剂,兼有矫味作用。 b高分子助悬剂 ① 天然高分子助悬剂 ② 半合成或合成高分子助悬剂 ① 天然高分子助悬剂 西黄蓍胶 用量为0.5%~1%,稳定的pH值为4~7.5。本品水溶液为假塑性流体,粘度大,是一种既可内服也可外用的助悬剂。 阿拉伯胶 常用量为5%~15%,稳定的pH值为3~9。因其粘度低,常与西黄蓍胶合用,本品只能作内服混悬剂的助悬剂。 海藻酸钠 用量为0.5%,粘度最大时的pH值为5~9。本品加热不能超过60℃,否则粘度下降,也不能与重金属配伍。 其它助悬剂有植物多糖类如白芨胶、果胶、琼脂、角叉菜胶、脱乙酰甲壳素等,主要用于内服混悬剂。 ② 高分子助悬剂 甲基纤维素 MC 、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素钠、聚维酮、聚乙烯醇、卡波普等。 ③硅酸盐类 常用的有硅皂土(膨润土,bentonite)、硅酸镁铝、硅酸铝等,这些物质不溶于水或酸,但在水中可膨胀,吸水可达自身重量12倍,形成高粘度并具有触变性和假塑性的凝胶。 硅皂土为外用助悬剂,常用浓度为2%~3%。 ④触变胶 触变胶可看作是凝胶和溶胶的等温互变体系。振摇可使它从凝胶变成溶胶有利于混悬剂的使用,静置后又由溶胶变成凝胶,防止微粒沉降。 触变胶作助悬剂可使混悬剂中微粒稳定地分散在分散介质中,不合并,不沉淀,例如2%单硬脂酸铝溶解于植物油中可形成典型的触变胶。皂土、硅酸镁铝在水中也可形成触变胶。 (2)润湿剂 wetting agents 润湿剂系指能增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性,以产生较好的分散效果的附加剂。 包括: a 表面活性剂类 b 溶剂类 a 表面活性剂类 常作为润湿剂的是HLB值在7~11之间的表面活性剂,表面活性剂能降低药物微粒与分散介质之间的界面张力和接触角,使药物微粒易于润湿。 常用的润湿剂是
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