酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤中的研究进展.docVIP

  酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤中的研究进展# 谢楠，曹戟，杨波，何俏军** （浙江大学药学院） 5 10 摘要：酪氨酸激酶（Tyrosine kinases ，TKs）可通过激活多条不同的下游信号通路，参与到 DNA 的修复、细胞凋亡以及细胞增殖的过程，故往往与肿瘤的发生发展直接相关，TKs 已 成为最具潜力的肿瘤治疗靶点。近几年来针对酪氨酸激酶激活机制而开展的大量且深入的研 究表明，使用酪氨酸激酶抑制剂作为抗肿瘤药物具有极大的临床意义与应用前景。本文探讨 了致癌性酪氨酸激酶的激活机制，酪氨酸激酶抑制剂的临床应用现状及其存在的问题。此外， 本文也讨论了一部分具有临床潜力，可以运用于肿瘤治疗的新型酪氨酸激酶抑制剂研究进 展。 关键词：药理学；酪氨酸激酶抑制剂；信号转导；抗肿瘤药物 中图分类号：R966 15 Research Progress of Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer XIE Nan, Cao Ji, YANG Bo, HE Qiaojun (College of Pharmaceutical Sciences, Zhejiang University, Hangzhou, 310058) Abstract: Tyrosine kinase (Tyrosine kinases, the TKs) often involves in the DNA repair, cell 20 25 30 35 40 apoptosis and cell proliferation by activiting a number of different downstream signaling pathways, interrelating with tumor development, and thus the TKs has become the most potential target for cancer treatment. In recent years, numerous investigation about the mechnism of the tyrosine kinase activation indicate that the use of tyrosine kinase inhibitors as anticancer drugs has great clinical significance and application prospects. This study discussed the activation mechanism of tyrosine kinase with carcinogenicity, clinical application and its existing problems. In addition, it also discussed some novel tyrosine kinase inhibitors with clinical potential that can be used in tumor therapy. Key words: pharmacology; tyrosine kinase inhibitors; signal transduction; anticancer drugs, 0 引言 人类基因组编码的蛋白激酶共有 518 类，其中 430 类具有催化活性。酪氨酸激酶 （tyrosinekinases，TKs）作为一类催化蛋白质酪氨酸残基磷酸化的酶，能催化 ATP 上的磷 酸基团转移到许多重要蛋白的酪氨酸残基上，使其磷酸化[1-3]。酪氨酸激酶在细胞内的信号 转导中起着十分重要的作用，它参与正常细胞的调节、信号传递和发育，也与肿瘤细胞的增 殖、分化、迁移和凋亡密切相关。酪氨酸激酶功能的失调，会导致其下游信号通路异常激活， 引起细胞增殖紊乱，最终导致肿瘤的形成[4]。目前的研究表明，在人类恶性肿瘤中一系列酪 氨酸激酶存在高表达，其中最为广泛被报道的是 Bcr/Abl 蛋白。例如，当髓系细胞发生 9 号 和 22 号染色体发生易位[t(9 ; 22)]，进而形成 BCR/ABL 融合基因，其表达的 Bcr/Abl 融合 蛋白具有 PTK 活性，能促进髓系细胞恶性转移和增殖，这一机制被认为是费城（Ph）染色 体阳性白血病（Philadelphia chromosome-positive human leukemia）的致病原因[5]。类似的， 基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金(20100101110104) 作者简介：谢楠(1989)，女，硕士，肿瘤药理 通信联系人：何俏军（197