抗血管生成与肿瘤微环境关系的研究进展_14337.pdfVIP

1468 West China Medical Journal Vol.28 No.9 Sep. 2013 2013 28 9 , , 华西医学 , （ ） 综　述 抗血管生成与肿瘤微环境关系的研究进展 张慧，刘燕扬，王侠，罗锋 【摘要】　血管生成是肿瘤发展、转移的重要条件。以往曾认为抗血管生成可抑制肿瘤生长并减少远处转移。最 近的研究表明，抗血管生成治疗不仅可产生耐药，短期应用反而会增加肿瘤转移复发的风险，这与肿瘤微环境的反 应性变化密不可分。现就抗血管生成治疗后肿瘤微环境反应性改变的研究进展作一阐述，以期对抗血管生成治疗产 生耐药及增加肿瘤转移和复发风险的机制进行更深入的探讨与研究，寻找抗肿瘤治疗的新靶点，从而改善抗肿瘤血 管生成治疗的效果。 【关键词】　抗血管生成；肿瘤微环境；研究 【文献标志码】　A　　　　DOI: 10.7507/1002-0179 血管生成是肿瘤发展、转移的重要条件，也是所 境反应性改变介导抗血管生成耐药，增加肿瘤转移和 有恶性实体瘤的共性 [1] 。以往曾认为抗血管生成可抑 复发风险。 制肿瘤生长并减少肿瘤的远处转移，从而改善患者预 后 [2] 。然而抗血管生成疗效和预期相差甚远，大都只 1　加重缺氧 能略微地改善临床症状和延长缓解期，总体生存获 抗血管生成治疗主要是通过减少肿瘤血管数 益不明显。与其他抗肿瘤药物一样，抗血管生成治疗 目、破坏血管功能，减少肿瘤的氧和营养物质供应而 也存在耐药的现象，短期应用反而会增加肿瘤转移 抑制肿瘤生长，所以不可避免地加重瘤内缺氧 [6-8] 。 和复发风险 [3] 。有研究显示，针对血管内皮生长因子 Keunena 等 [7] 研究发现，贝伐单抗治疗异体移植人神 （VEGF ）通路的血管生成抑制剂，如抗VEGF 的单克 经胶质瘤小鼠，肿瘤内部血管和血流量明显减少，肿 隆抗体贝伐单抗在治疗胰腺神经内分泌癌和胶质母细 瘤体积也有所缩小，但肿瘤缺氧加重，增加了局部浸 胞瘤小鼠模型中表现出一定抗肿瘤作用，但却增加淋 润和远处转移。Liang 等 [9] 研究也指出，索拉非尼治 巴和远处转移，增加了肿瘤复发和进展 [4] 。另有学者 疗肝癌皮下移植瘤小鼠模型，瘤内缺氧较给药前明显 发现，小分子多靶点的肿瘤血管生成抑制剂抗血管细 加重，其可能通过缺氧诱导因子 1α （HIF-1α ）及核因 胞内皮生长因子受体（VEGFR ）、血小板衍生生长因 子 -κB （NF-κB ）等通路激活介导索拉非尼耐药，而联 子受体（PDGFR ）等靶点的索拉非尼和舒尼替尼，短 合应用 EF24 （姜黄素类似物）使HIF-1α 降解或失活， 期治疗恶性黑色素瘤荷瘤小鼠，与未给药组相比，治 可显著改善索拉非尼耐药。 疗组远处转移增加，小鼠生存期缩短 [5] 。 HIF-1α 是调节肿瘤细胞缺氧反应的重要转录因 实际上，抗肿瘤血管生成治疗耐药及致肿瘤进展 子，其在许多肿瘤中大量表达。缺氧条件下 HIF-1α 表 的现象，与肿瘤微环境发生的系列反应性改变密不可 达增加，可激活系列基因，重新调整肿瘤细胞代谢， 分。肿瘤微环境是由细胞外基质、肿瘤细胞、内皮细 如氧气消耗减少，糖酵解加强，出现更多的耐低氧细 胞、免疫细胞、成纤维细胞等及其细胞因子共同构成 胞和高转移细胞，细胞表型转化，恶性程度增高 [10] 。 的局部病理环境，在这个微环境中细胞相互接触、细 其次，HIF-1α 导致血管生成因子的代偿分泌增加，促 胞因子相互作用，各成份之间