药品预认证具有优先权的基本用药.pptVIP

World Health Organization 药品预认证具有优先权的基本用药 医药产品质量评估和可交换能力的培训讨论会 生物等效性中比较复杂的问题 授课者: Drs. J. Welink 高级药物动力学专家 荷兰药物评价委员会 WHO 顾问 E-mail: j.welink@cbg-meb.nl 生物等效性 生物等效性 – 单剂量 生物等效性 – 单剂量 生物等效性 – 标准情况 生物等效性-非线性药物动力学 生物等效性-非线性药物动力学 生物等效性-非线性药物动力学 生物等效性-非线性药物动力学 生物等效性-狭窄药物 ‘临届剂量药物’ 剂量很小的变化就可能引起 严重的治疗无效 严重的不良反应 单剂量-需要滴定 (治疗药物血药浓度监测TDM) 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性-狭窄药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性–高变异性药物 生物等效性– 代谢物 生物等效性– 代谢物 生物等效性– 代谢物 生物等效性– 代谢物 生物等效性– 代谢物 生物等效性– 代谢物 完 代谢物需要更多的思考代谢物的形成、分布和消除。 进一步考虑 (2): 非活性代谢物的测量很少被证明是正确的。 当使用代谢物的数据来作为母药浓度的代替物时，申请人应该出示数据，证实母药的曝光剂量会由代谢物的曝光剂量所替代的观点。 生物等效基于置信区间法。 群多普利 Trandolapril 群多普利拉 (群多普利代谢产物) Trandolaprilat From Lenfant et al, J Cardiovasc Pharmacol 1994, 23 例 1: Evaluation of quality and interchangeability of medicinal products - WHO Training workshop / 5-9 November 2007 * | 片剂药学质量、 药品生产质量管理规范、 生物等效性培训 嘉兴，中国 2007年11月5日-9日 生物等效性: 药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下， 服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。 他们的功效，以及两者的有效性和安全性，在本质上是相同的。 我们称之为生物等效性。 可变性最小化， 防止归因于处方 基本设计的思考: 目标: 比较两种处方的性能 偏见最小化 单剂量,两期, 交叉设计 实现金标准的研究设计: 参照 (对照品)/ 检测(仿制品) 健康志愿者 生物等效性: 线形的药物动力学特征 非狭窄药物 非高变异性药物 依据母药数据进行判断 立体化学不是一个 问题 依据血药浓度来判断 选择灵敏度最大的浓度，检测两种产品的差异 目标: 比较两种处方的性能 直线 PK: R T R T 药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 小于剂量的增加比例 例外: 溶解性! 药时曲线下面积AUC/最大血药浓度Cmax 的增加比例 大于剂量的增加比例 治疗指数狭窄的药物 生物等效检测可接受范围 90%置信区间 应该位于 0.8-1.25 生物等效范围内 药时曲线下面积-比率 最大血药浓度-比率 对于狭窄药物的可接受范围可能缩小至 (0.9 – 1.11) 狭窄药物 – 90%置信区间 = 0.8-1.25生物等效，能保证临床的可交替性? 大概不能! 如果生物等效研究重复十次外再重复九次， 平均的比率就会在0.8-1.25生物等效范围内 这并不意味所有的个体都会在可接受范围内。 在健康志愿者身上所做的生物等效不能总保证临床等效。 在病人群高的个体体内变异会导致… 相对生物利用度 有效性的差异 停药后需要对调整剂量 与食物相互作用 可能会成为附加考虑的内容.. (相关)病人体内做生物等效试验 可行性低 伦理的思考 选项: 缩小生物等效可接受区间 置信区间90%时 = 0.9-1.11生物等效范围内 附加内容 (ad hoc) 稳态特性研究 (连续的稳态浓度?) 饱食/禁食状态 欧盟的立场 目前生物等效指南没有特别的包括治疗指数狭窄的药物 缩小生物等效可接受范围是可行的 加拿大的立场 加拿大治疗指数狭窄药物指南 AUC: 90%置信区间应在0.9-1.12生物等效范围内 Cmax: 90%置信区间应在0.8-1.25生物等效范围内 同时研究饱食和禁食状态 稳态研究以单个案例为基础 Cmin: 90%置信区间应在0.8