药代学相关参数和药效学参数的临床意义和应用.docVIP

药代学相关参数和药效学参数的临床意义和应用 上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科(200001) 张马忠 周仁龙 王珊娟 杭燕南 人类在解决了静脉内后，输注技术的发展方向主要是如何提高液体输入量的准确性，注射器和简易的重力驱动输注方法近十年开始使用高度精确、方便且的输注泵最近，人们将输注泵、计算机和现代临床药理学结合起来，根据药代学模型参数控制药物输注将输注技术进一步扩展到药效学，按照药代药效(PK-PD)模型，根据药物实时效应改变药物输注速度，利用药物效应和药代药效模型间的反馈，麻醉医生可以维持药物效应。 一、药代学模型 虽然药代学模型不是本文的中心论点，然而它是药代学大部分静脉麻醉药为多房室模型，包括假定的中央室(药物直接输入并从中消除)以及一个或多个外周室(药物分布在其中)。在线性药代学模型中，药物从一个房室转运到另一个房室的速率与药物在第一个房室内的药量成正比，所谓线性是指这种比例因子是一个恒定的常数(即系统不会饱和)。对于三室模型，药物从房室1(中央室)向房室2的转运速率等于速率常数K12与房室1中的药量的乘积，而药物从房室2向房室1的转运速率则是另外一个不同的速率常数K21与房室2中的药物量的乘积，药物从房室1向房室2转运的净速率为两项乘积的差，其它房室间的转运速率依此类推。房室仅是一种数学模型，是数学上假想的空间概念，并非特指任何解剖学位置。虽然血药浓度常用于代表中央室的浓度，但实际上中央室容积并不等于血浆容积。例如按照Marsh等丙泊酚模型(V1=228ml/kg)，60kg的患者要达到2(g/ml血浆浓度，需要注入的丙泊酚量是27.36mg，而非根据循环血容量计算的8~12mg。由Hull和Sheinner等提出，药物峰效应滞后于血浆峰浓度，主要是因为药物的作用部位不是血浆，经典模型中也没有一个房室的药物浓度与其效应平行。效应室是经典模型中除中央室和外周室之外的一个假想房室，容积为VE，效应室绝对浓度实际上是药物作用受体周围环境的浓度，在人体或动物均无法测定，，以目前的技术测量效应室浓度是不可能的，也是没有意义的一般意义上的效应室浓度均意指“表观”浓度。效应室“表观”浓度定义为产生同样药物效应时的血浆稳态浓度，可通过已知的Ke0进行计算。血浆浓度和效应室浓度之间有不平衡现象，这种不平衡与药物在血浆和效应室之间转运速率及给药速度有关，时血浆浓度和效应室浓度几乎同时达到峰值。 图1 药代学模型中各房室药量与药物效应的关系 效应室也是一种假想的空间概念，很显然，麻醉药效应室位于脑的某个区域，但并不全然如此例如静脉麻醉药的扩血管效应，效应室可能是外周血管上的相关受体(至少部分是)。此外即便某种组织达峰时间与其效应一致，该组织也不一定就是效应室，例如心得安唾液中药物浓度变化与其效应一致，但我们不能说心得安的效应室是唾液。药物从中央室进入效应室属一级动力学过程，K1e是药物由中央室向效应室转运的速率常数，Ke0是药物从效应室消除的速率常数。 ae(t-1)为前一个时间间隔效应室中的药量，公式中效应室药量仅与ke0相关。而用解析解的数学方法求效应位浓度时，由于k1e由于很小常被省略或约去。这就是为何常常强调ke0的作用，而很少提及k1e的原因。此公式也是靶控输注系统中计算效应室浓度的方法。 4．不同的药代学参数有不同的ke0。Ke0在提出之初便与效应密不可分，脱离临床效应讨论ke0是一种错误的观点，“没有效应便没有效应室，也就没有ke0”。对于药物的某种药代学模型参数，如果使用的ke0与之结合能够正确预测效应的发生，则该ke0即是正确的。 效应室消除速率常数的临床应用： 1．用于预测药物峰作用时间 临床研究或麻醉中，常需观察药物的临床作用。例如芬太尼抑制气管插管时的应急反应，按照Shafer和Scott报告的药代学模型和ke0，则单次注射后3.2~3.7min插管，方能正确观察和反映芬太尼的效应，大于或小于该时间，药物效应位浓度未达峰值，可能会得出错误的结论。表1是常用麻醉药物单次或靶控血浆浓度输注的情况下正确评定药物作用的峰效应的时间。 表5-3 常用静脉麻醉药血浆浓度和效应室浓度的关系 药物 Ke0 (min-1) 单次注射 靶控血浆浓度 参数来源 血浆/峰效应时血浆浓度 达峰时间(min) 平衡时间(min)* 95% 99% 丙泊酚 0.291 38.9% 3.7 10 14.5 Marsh 0.291 50.0% 4.8 10 14.5 Shafer 0.291 42.3% 4.5 10 14.5 Tackley 0.250 30.3% 3.5 11.7 16.8 Coetzee 咪达唑仑 0.124 64.9% 15.8 23.5 34 Greenblatt 0.