蛋白激酶CK2与不同位置羧基取代的三环喹啉类抑制剂作用机制的比较分子动力学模拟研究.pdfVIP

中国科技论文在线 蛋白激酶CK2 与不同位置羧基取代的三环 喹啉类抑制剂作用机制的比较分子动力学 模拟研究# 5 张娜，周玥* （北京工业大学生命科学与生物工程学院北京 100124 ） 摘要：蛋白激酶CK2 作为参与调控细胞增殖、分化及凋亡的关键因子，与肿瘤发生、发展密切相关，成为 抗肿瘤药物研发的重要靶标之一。三环喹啉类化合物CX-4945 是目前唯一进入II 期临床实验的CK2 抑制 剂。CX-4945 类似物化合物6m （R2=COOH ）与化合物13 （R3=COOH ）具有类似的化学结构，仅羧酸取 10 代基位置的不同，但后者抑制CK2α 的IC50 活性值是前者的4050 倍。本文采用分子对接和分子动力学模 拟方法，探究羧酸取代基位置改变对抑制剂结合模式及蛋白结构的影响。结果表明，化合物13 与CK2α之 间有序的疏水作用及静电作用均遭到了破坏，并导致CK2α的G-loop 和C-loop 区构象发生改变，这从结构 机制上解释了其具有较低抑制活性这一实验结论。另外，自由能计算和基于残基的能量分解揭示了对抑制 剂结合起关键作用的残基，并从能量角度解释了化合物13 与CK2α复合物的不稳定性。这些信息在为新型 15 CK2 抑制剂的开发提供一定的理论基础和指导信息。 关键词：药物化学；蛋白激酶CK2；三环喹啉类抑制剂；分子动力学模拟；MM_PB/GBSA 中图分类号：R914.2 Comparative molecular dynamics simulation studies on the 20 interaction mechanism of protein kinase CK2 and tricyclic quinoline analogs with carboxylic acid function substituted at different postitions ZHANG Na, ZHOU Yue (College of Life Science and Bioengineering, Beijing University of Technology, Beijing 100124) 25 Abstract: Protein kinase CK2 is a multifunctional serine/threonine kinase that is involved in a broad range of physiological events. The tricyclic quinoline compound CX-4945 is the first orally bioavailable CK2 inhibitor. CX-4945 analogs compound 13 with R3 carboxylate function were demonstrated to be 4050-fold less potent than compound 6m (R2=COOH) in vitro. Molecular docking and molecular dynamics simulations were employed to elucidate the structural mechanisms through which the R3 carboxylic acid substituent influence binding affinity. 30 The results showed that the structure of CK2α and the orientation of ligands changed to different degrees