精细化工生产技术（第二版）第9章医药化学品.pptxVIP

九、医药化学品3339.19.39.2第九章 医药化学品概述医药中间体制备开发基本知识和基本原理药物中间体合成工艺实例分析9.1 概述9.1.1医药化学品的定义、范畴及分类9.1.2医药化学品的发展趋势9.1.1 医药化学品的定义、范畴及分类 医药中间体的合成涉及有机化学中的各类反且包括天然提出物和生物化工产品。9.1.2 医药化学品的发展趋势 今后，我国药物中间体除继续扩大抗生素、解热镇痛、维生素和皮质激素类药物中间体的生产优势外，还将向新、特、专类药物发展。9.2 医药中间体制备开发基本知识和基本原理9.2.1 药效动力学9.2.2 药物结构和药理活性9.2.3色药中间体开发的基本过程9.2.4药物生产小试工艺优化、中试放大研究，确定工业化生产工艺9.2.1 药效动力学 理想药物应具备以下特点：1.自身药物选择性较高，无毒性，能避免不良反应与其他药物联合应用可增加疗效；2.长期服用不易产生抗药性；3.具有优良的药物效应动力学，最好为速效长效药；4.性状稳定，不易被酸、碱、光、热及酶等破坏；5.使用服用方便，价格低廉。9.2.2 药物结构和药理活性 根据药物化学结构对生物活性的影响程度及药物在分子水平上的作用方式不同，可将药物分为非特异性结构药物和特异性结构药物。 己烯雌粉的化学结构式9.2.3 医药中间体开发的基本过程1.确定目标化合物的结构2.设计合成路线3.制备目标化合物4.进行结构确证5.小试工艺优化、中试放大研究，确定工业化生产工艺6.临床研究申请与上市生产申请9.2.4 药物生产小试工艺优化、中试放大研究1.药物制备工艺的选择2.起始原料和试剂的要求（1）起始原料的选择原则（2）试剂和溶剂的选择（3）内控标准3.中间体的研究及质量控制4.工艺数据的积累9.2.4 药物生产小试工艺优化、中试放大研究5.小试工艺的优化与中试及工业化生产工艺的研究（1）小试工艺与中试工艺的不同之处①原料来源的不同②设备材质的不同③杂质积累的不同④传递规律变化的不同9.2.4 药物生产小试工艺优化、中试放大研究（2）原料药制备工艺优化与中试工艺研究的主要任务（3）小试工艺放大成中试或工业化生产工艺的方法①逐级经验放大法②数学模型方法9.2.4 药物生产小试工艺优化、中试放大研究（4）“三废”的处理①革新工艺②循环使用和合理套用③回收利用和综合利用④加强设备管理，杜绝“跑冒滴漏”（5）工艺的综合分析9.2.4 药物生产小试工艺优化、中试放大研究6.杂质的分析： 原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，能对原料药工艺完善的研究具有指导意义，为最终产品的质量研究提供信息。9.3 药物中间体合成工艺实例分析9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究9.3.2抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究9.3.3色喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究9.3.4解热镇痛药对乙酰氨基酚的生产工艺研究9.3 药物中间体合成工艺实例分析9.3.5 咪唑类抗菌药物伏立康唑的生产工艺研究9.3.6治疗高血压和心绞痛药物苯磺酸氨氯地平的生产工艺研究9.3.7色喹诺酮类抗菌药物加替沙星的生产工艺研究9.3.8解热镇痛药对乙酰氨基酚的生产工艺研究9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究1.药物介绍2.现有生产工艺路线9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究3.工艺路线确定9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究4.生产工艺研究（1）3-甲氧基-3-氯丙酰苯胺的合成（2）7-羟基-3，4-二氢喹啉酮的合成（3）7-氯丁氧基喹啉酮的合成（4）2,3-二氯苯基哌嗪盐酸盐的合成（5）阿立哌唑的合成9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究阿立哌唑的合成示意图9.3.1 抗精神病药物阿立哌唑的生产工艺研究5.三废处理（1）废气处理方案（2）废水处理方案（3）溶剂处理方案（4）废渣处理方案9.3.2 抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究1.概述氯吡格雷结构如图9-5所示9.3.2 抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究2.现有生产工艺路线（1）第一种路线为氯吡格雷的早期合成方法（2）1993年，RPG生命科学公司发表的路线是用邻氯苯甲醛与氰化钠和羟胺反应生成a-氨基（2-氯）苯乙酸，酯化后与对甲苯磺酸噻吩-2-乙酯反应，然后进行手性拆分。9.3.2 抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究（3）第三种路线是以邻氯扁桃酸为原料，首先进行拆分，甲酯化后与苯磺酰氯反应生成具有强的离去基团的手性中间体。（4）第四种路线是成都有机研究所发明的9.3.2 抗凝血药物氯吡格雷的生产工艺研究3.工艺路线的确定（1）原料需价廉易得，反应条件要温和，实验操作需简便，收率要高。（2）合成中必须要