肿瘤分子诊断与个体化治疗.pdfVIP

肿瘤分子诊断与个体化治疗 《2012 中国肿瘤登记年报》披露，全国每年新发肿瘤病例估计约为312 万例，平均每天 8550 人，全 国每分钟有 6 人被诊断为恶性肿瘤。我国居民一生罹患癌症的概率为 22%。据统计，全国肿瘤发病率为 285.91/10 万，发病率无论男女，城市均高于农村。从年龄段上看，40 岁以上年龄组发病率快速升高，80 岁年龄组达到最高，城市和农村变化趋势基本相同。目前，全国恶性肿瘤死亡第 1 位仍是肺癌，其次为肝 癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，前 10 位恶性肿瘤占全部恶性肿瘤 84.27%。男性中发生的主要癌症包括肺 癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌；女性中发生的主要癌症包括肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌。 死亡率最高者男女均为肺癌。 恶性肿瘤的主要治疗方法有外科手术、放疗、化疗和分子靶向药物治疗。手术治疗是以刀、剪、针等 器械在人体局部进行操作，来去除病变组织、修复损伤、移植器官、改善机体的功能和形态等。放疗是通 过承载特殊能量的放射线直接或间接地损伤细胞 DNA。化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞 1 生长繁殖或促进肿瘤细胞分化的一种治疗。目前，化疗在肿瘤临床治疗中约占 70% ，特别是对于失去手术 指征的晚期癌症病人，化疗更是主要甚至唯一的治疗手段。随着人类基因组学、药物基因组学及肿瘤分子 生物学研究的不断深入和发展 ，发现了一些关键的蛋白分子，从而以它们为靶点研制出一些分子靶向抗肿 瘤药物。与传统的细胞毒抗肿瘤药不同，它们是特异地作用于与肿瘤发生、扩散、转移相关的蛋白小分子， 可以抑制肿瘤细胞增殖。并且，以其毒副小，选择性高，安全性大、可口服等优点正逐渐成为癌症治疗的 主流趋势。 尽管各种治疗手段对于癌症都有一定的抑制效果，但越来越多的临床数据显示 ，对于同一分期、同一 病理类型的患者，即使采用相同的治疗方案，其疗效 （如生存期 ）也存在明显差异 ，我们将这种差异称为 个体化差异。随着人类基因组计划的完成，人们逐渐意识到 ：同一类型肿瘤的细胞分子生物学差异可能是 导致疾病个体化差异的原因所在。近年来 ，不少大型的临床研究数据（IPASS、INFORM等 ）表明某些基 因 （生物标志物，biomarker ）的突变和表达变化可以帮助医生诊断病情和预测疗效。如果我们能在治疗 前对患者的生物标志物情况进行诊断，就可以根据诊断结果给予患者最佳的治疗方案 ，减少无意义治疗时 间 ，提高生存质量、延长生存周期。这种治疗方式即肿瘤的个体化治疗。 2 肿瘤靶向用药分子诊断与个体化治疗 分子靶向治疗是指在细胞分子水平上，针对已经明确的致癌位点（该位点可以是肿瘤细胞内部的一个 蛋白分子，也可以是一个基因片段）来设计相应的治疗药物，药物进入体内会特异地选择致癌位点相结合 发生作用，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会波及肿瘤周围的正常组织细胞，所以分子靶向治疗又被称为“生 物导弹”。 靶向药物的发展势头迅猛，根据美国药业权威杂志“药物和市场进展”的统计，在临床前期、临床 I、Ⅱ、 Ⅲ期近 600 多种的肿瘤候选新药物中，超过 30%的药物属于个体化治疗的靶向药物 ，未来趋势可见一斑。 目前上市的靶向药物约十余种 ，主要分为抗体类药物和小分子药物。以表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR ）为分子靶标的靶向药物包括吉非替尼（Gefitinib ，易瑞沙）、厄洛替尼 （Erlotinib ，特罗凯）和埃克替尼（Lcotinib ，凯美纳）；以间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase ， ALK ）为分子靶标的靶向药物克唑替尼（Crizotinib ）和以EGFR T790M 耐药突变为分子靶标的靶向药物阿 法替尼（Afatinib ）都取得了良好的疗效。 3 尽管分子靶向药物具有毒副小，选择性高，安全性大（可口服）等优点，但由于个体差异，其疗效也 存在差异。因此，在治疗之前，对患者进行个体化分子诊断就显得非常重要。近年来 ，这一理念也