微粒大小和体内分布.pptVIP

一、微粒给药系统在血液循环中的命运 微粒系统给药后 在血液中分布 与血液中 单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞 体内的单核巨噬细胞的吞噬 有关物质 血浆蛋白的结合 酶的降解 发生相互作用，根据粒径的大小 转运到特定的部位。 微粒给药系统根据载体的形态和类型:可分为微球剂、毫微球剂、脂质体、纳米粒、纳米囊、纳米球、乳剂、单克隆抗体偶联物等。 由于人体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系有选择地聚集于肝、脾、淋巴等部位,因此微粒载体不仅能保护药物免遭破坏,而且能将所载药品集中传送到这些部位释放而发挥疗效。这种靶向性主要是通过大量试验观察得到的。Brusd等试验观察到。 0.1～0.2μｍ的微粒系统很快被网状内皮系统的巨噬细胞从血液中清除，最终达到肝细胞溶酶体中； 50～100μｍ的微粒系统能进入肝实质细胞中； 小于50μｍ的微粒能透过肝脏内皮细胞，或者通过淋巴传递到达脾和骨髓； 静脉注射7～12μｍ的微粒可被肺机械滤阻而摄取； 大于12μｍ的微粒可阻滞于毛细血管床，到达肝或肾和肿瘤器官中。 但这种特征也不是绝对的，同时还取决于载体表面电荷、表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和种类。 近年来研究发现，粒径小于0.2μm的纳米载药微粒，被单核巨噬细胞摄取的机会大大降低，或进入单核—吞噬细胞系统后通过毛细血管上的孔隙逃逸重新进人体循环的机会大大增加。 这种粒径较小的纳米粒，特别适合于一些抗炎药物的制备。因为在炎症条件下，毛细血管内皮细胞间孔隙显著增大，通透性升高，可允许0.2μm以下的粒子通过，有利于微粒携带药物进入炎症组织，进一步发挥治疗作用。 癌症组织的毛细血管通透性增加，因此抗癌药物制成微粒制剂具有靶向肿瘤组织的能力，这种能力往往被称为被动靶向。 除了巨噬细胞的吞噬作用外，微粒还会和血液中的一些蛋白发生相互作用。 如脂质体静脉给药后可能至少与两种血浆蛋白发生作用，一种是所谓的调理素 opsonin ，它可吸附到脂质体的表面，并在它的介导下进一步被单核-吞噬细胞系统的巨噬细胞以及体内的单核巨噬细胞吞噬。 另一种为高密度脂蛋白，它能够与脂质体双分子层上的磷脂分子相互作用，导致脂质体双分子层膜不同程度的破坏，一方面引起脂质体内包裹药物不同程度的释放，另一方面同时在调理素的介导下，被单核-吞噬细胞系统摄取。 体外实验发现，血浆蛋白 包括清蛋白、γ球蛋白或纤维蛋白原 可使聚L-丙交酯微囊的降解速率增大，并且降解产物随着蛋白浓度的增大而增多。 利用载药微粒的特性，可改变药物原有的体内分布特性。 治疗利什曼病需使用含锑和含砷的药物，但这些药物毒性很大，可引起心肌炎和肾炎，限制了使用。如果用脂质体将其包裹，靶向分布于单核-吞噬细胞系统，不仅大大降低了药物的毒性，而且更加有效。脂质体剂型的治疗指数是普通剂型的30-40倍，剂量却降低到几百分之一。 阿霉素是一个有效的化疗药物，但由于对心脏的毒性较大，常常使用受到限制。而用脂质体包裹后，改变了阿霉素的体内分布，在心脏中浓度明显降低，毒性减小。有报道将阿霉素和阿霉素脂质体按4mg／kg剂量给小鼠静脉注射，在给药后24小时，心脏中药物浓度-时间曲线下面积分别为55.1μg/ml.h和7.8μg/ml.h。 二、影响微粒给药系统体内分布的因素 主要因素：单核-吞噬细胞系统巨噬细胞以及体内各部位存在 单核巨噬细胞的摄取 微粒的粒径 其次是微粒本身的理化性质 微粒表面电性 组成该微粒的高分子材料的性质 1. 细胞对微粒的作用 细胞对微粒的作用及药物的摄取机制有吸附、膜间作用 、内吞和融合等。 吸附是指微粒吸附在细胞表面，是微粒和细胞相互作用的开始，是普通物理吸附，受粒子大小、密度和表面电荷等因素的影响。 膜间作用包括膜间转运和接触释放。 膜间转运 inter-membrane transfer 是指微粒和相邻的细胞膜间的脂质