抗肿瘤活性物SYUIQ5在大鼠体内药动学研究.pdf

!!!￡!!竺!!!!!!!!竖!坐!!!!!!竺型型!兰!竺竺!!竺￡!!!!兰!兰些望：!!!!苎 抗肿瘤活。胜物SYUIQ一5在大鼠体内的药动学研究 博士研究生：苏肩表 专 业：药理学 导 师：黄民教授 中山大学临床药理研究所 摘要 近年来，随着生命科学技术，化学，计算机技术以及高通量筛选技术的快速 发展，先导候选药的发现量大大提高。遗憾的是大约只有lO％先导候选药能够 进入临床并最终进入市场，其中约40％是由于不良的体内药动学性质而成为高代 价的淘汰者，这足以说明如果能预测创新先导候选药的药动学特点，将能极大降 低药物研发的费用，提高成功率。所以，在药物研发过程中，药动学研究应早期 参与，在围绕先导化合物进行系列化合物的合成和筛选的过程中，可以与药物的 设计合成、药效及毒理学评价密切配合，从药动学的角度，对具有代表性的先导 化合物进行分析，了解其初步的药动学性质和特点，通过比较化合物结构、代谢 与药理毒理作用之间的关系，为创新药物的结构优化、药效和毒理评价提供参考 资料，同时也有助于其作用机理的阐明。为此，对药物药动学的研究已成为新药 开发的一个重要组成部分。 口服给药以其安全、有效、经济、便利的特点，成为临床给药的首选给药途 径。如果药物的口服生物利用度低则不仅导致个体间和个体内血药浓度波动大， 同时也增加生产成本，增大机体毒性的可能性，所以具有良好生物利用度的口服 药物制剂的开发己成为药学界的研究重点。 大量有药理活性的化合物的出现，迫切需要能从实验和理论方面预测药物口 服吸收特点的体外模型。近年来，在包括药学界在内的很多领域，Caco一2细胞 模型被广泛应用于预测候选药物的吸收特点。Caco．2细胞一般培养在半透膜上， 抗肿瘤活性物sYUtQ一5在大鼠体内的药动学研究 能在培养液中分化成融合的单层细胞，其结构和功能与小肠上皮相似，使用 Caco．2细胞研究药物的转运特点时，操作简单，所需药量少，所以在新药开发 早期，Caco一2首选作为口服药物的体外筛选工具，获得的信息对合理确定候选 药的结构优化，临床给药方案及指导制剂的处方设计都有重要意义。 随着现代医药的发展及治疗的需要，绝大多数患者几乎都存在多药并用的情 况，所以药物相互作用所致的不良反应日趋严重。在1980—1998年的近20年里， FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，这是因为陆续发现了未预料 的严重不良反应，另一个重要原因就是与其它药物合用后，发生了严重的代谢性 相互作用。药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。代 谢性相互作用(metaboliCinteractiOil)发生率最高，约占药动学相互作用的40 ％，临床意义更为重要，其中，96％的代谢性相互作用由细胞色素P450介导。抗 高血压和抗心绞痛药咪拉地尔(mibefradil)，抗组胺药特非那定(terfenadine)， P450代谢水平上的药物相互作用而遭淘汰。 P450是参与众多外源物(药物、环境污染物、致癌物等)和内源物(类固醇 激素、维生素、胆汁酸等)在体内代谢，失活和活化的重要酶系，主要存在于肝 微粒体中，是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，目前在所有物种 中已发现480多个P450同工酶基因。CYP催化外源物的代谢具有范围广、专一 性差、结构差别大、个体差异大、催化底物有交叉重叠性以及易受诱导和抑制等 特点。所以，当多种药物联合用药时，有可能导致其中一种药物发生代谢障碍或 加快代谢速度，发生毒副反应或药物无效。 因此，在新药研究过程中若能获得药物代谢酶选择性催化作用信息和代谢作 用机理以及药物对酶的诱导或抑制作用，则可预测药物在体内发生相互作用的可 能性，从而大大减少上市后因可能严重相互作用而被淘汰的巨大风险，对临床安 全、合理、有效用药，避免不良反应具有重要的指导意义，同时也为新药的分子 设计提供思路和依据。 SYUIQ一5是由中山大学药学院最新合成的吲哚喹啉类衍生物，具有诱导染 色体端粒的一TTAGGG．重复序列形成稳定的G．四链体的作用，SYUIQ．5能抑制 人白血病K562细胞和人结肠癌SW620细胞中的端粒酶使端粒变短，从