恶性肿瘤新标志物发现及靶点药物研究.pdf

北京协和医学院中国医学科学院博士生论文 摘要 恶性肿瘤是目前威胁人类健康的三大”杀手”之一。因其生长迅速，造成组织器 官的严重破坏，并且容易转移，给人类的健康带来很大的危害。因此，对恶性肿瘤 来说，“早发现、早诊断、早治疗和有效治疗”具有极其重要的意义。本论文第一部 分主要探讨ERGIC．53在白血病患者与正常人、CML患者不同临床阶段的表达水平 差异，并在几个耐药细胞株及其敏感株中检测其表达差异，预期ERGIC．53成为白 血病早期诊断和判断其所处临床阶段的新指标；整合素avl33表达于多种恶性肿瘤 细胞表面，但它不表达于正常的内皮细胞，因此，它是一个很好的药物治疗靶点。 本论文本第二部分对其新的小分子抑制剂IHl062(3，5．二氯苯基双胍)进行研究， 探讨它在体内外对整合素avl33阳性的恶性肿瘤细胞诱导失巢凋亡和抑制转移的作 用及机制。 1ERGIC．53在白血病中的表达 K562／G01和MCF．7／ADR的ERGIC．53 mRNA表达水平比其对应的敏感株高，分别是 MCF．7／ADR三个耐药株的耐药的形成，具有药物外排“泵功能，但是并不参与 者的骨髓和11位正常志愿者的外周血提取单个核细胞后进行实时定量PCR，白血病 患者的ERGIC．53 CML病人中，ERGIC．53mRNA表达水平与其所处的临床阶段密切相关：急变期／an 白血病早期诊断，或用作辅助判断CML临床阶段的新指标。 211-11062诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡和抑制肿瘤转移的研究。 我实验室基于整合素ave3的晶体结构通过计算机虚拟筛选和粘附抑制实验， 筛选出整合素州D3新的抑制剂IHl062，本研究对其进行更深一步的研究。主要目 北京协和医学院中国医学科学院博士生论文 尾静脉接种M21细胞的方法成功的建立黑色素瘤裸鼠肺转移模型，通过肺表面癌结 4-6．13，88．35 表面癌结节：83．92-q：8．04，70．43 4-12．02，三组之间没有明显差异，对 照组没有癌结节出现。因此，用1×106个M21细胞尾静脉接种裸鼠即可建立M21 的裸鼠肺转移模型，100％形成肺转移灶。我们应用此动物模型进行IHl062的初步 体内药效学研究，结果显示阴性对照组(接种M21，不加药)、0．6mg／kg组、1．2mg／kg 组和2．4 和4．67士2．01。差别具有统计学意义。病理学分析可见，阴性对照组镜下多见大片肿 瘤灶，甚至整个肺尖部布满肿瘤细胞；0．6 mg／kg组多见灶性转移灶，可见血管周围 大量肿瘤细胞浸润；1．2 mgg组和2．4mg／kg组多见灶性和小灶性肿瘤灶，有的肿 瘤灶仅有几个肿瘤细胞组成，未见大片肿瘤灶。总之，靶向整合素ave33的小分子 药物IHl062在体内外显示出诱导恶性肿瘤细胞失巢凋亡和抑制转移的作用，是一 个很有潜力的整合素靶点药物。 关键词：黑色素瘤；白血病；ERGIC．53；整合素avlB3；失巢凋亡 2 北京协和医学院中国医学科学院博士生论文 Abstract tuinorisoneofthethreekillersofhumanhealth．Becauseofitsfast Malignant anditsinvasionandmetastasis hazardhumanlife． growth,fastdevelopment features，it So，earlier andvalidtreatmentarecriticalto tumors．Inthe of diagnosis malignant 1轧part