糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望.DOCVIP

临床医学论文-糖尿病肾病抗氧化剂治疗现状及展望 【关键词】? 氧化剂 ??? 在世界范围内，糖尿病肾病（DN）是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。随着对氧化应激在DN发病机制中重要作用的认识，DN的抗氧化治疗研究更加深入。现就此领域的现状及进展简要综述如下。 ???? 1 维生素E（VitE） ???? 长期以来，VitE都被认为是一种最常见的抗氧化剂，生育酚（tocopherol，Toc）是VitE活性最强的形式。高血糖引起的二酯酰甘油（DAG）―蛋白激酶C（PKC）通路的活性异常增高，是导致DN的重要原因。细胞实验中 ［1］ 在肾小球系膜细胞的高糖培养基中加入Toc，高浓度Toc能激活DAG激酶，降低DAG水平及PKC活性，同时葡萄糖诱导产生的过量纤连蛋白（Fn）等细胞外基质也被完全抑制。而且Toc还减少了脂质过氧化物的产生。在动物实验中 ［2］ 给糖尿病大鼠VitE40mg/kg隔日腹腔注射，其肾脏肥大指数、尿白蛋白定量、肌苷、DAG水平及PKC活性有显著改善，受损的肾脏功能及形态得到了部分改善。Gaede P等 ［3］ 给30例DN患者口服常用剂量VitE（680IU/d）或安慰剂，4周后服VitE治疗组DN患者的尿蛋白排泄率（AER）降低，维生素E类抗氧化剂被作为糖尿病肾病候选药，但是VitE在大规模临床应用中对DN抗氧化作用不明显。??? 过去认为VitE可以防治糖尿病患者微血管并发症及心血管病变（CV），但缺乏大规模的随机临床研究。HOPE研究 ［4］ （The Heart Outcomes Prevention）中用多因素设计评估VitE对高危糖尿病患者发生CV及DN的影响。年龄55岁，有CV或一种以上冠心病危险因子的的3654例糖尿患者，口服VitE400IU/d4～5年，以CV死亡、出现明显DN、总病死率、住院率等为评估指标。结果显示VitE对评估指标无影响，每天口服VitE对老年糖尿病患者的CV事件、微血管病变没有明显益处。在临床应用中，VitE的用量必需在一定的安全范围，可能是造成VitE对DN的抗氧化作用不明显的原因之一。Cuzzocrea S等 ［5］ 认为VitE影响的只是氧化应激的特定产物（主要是清除可溶性的脂质过氧化产物），而不是氧化反应过程。因为VitE进入体内能与Toc作用并降低其活性，所以有观点认为VitE不仅是抗氧化剂，而且某种意义上是个促氧化剂。另据Brownlee ［6］ 认为，引起DN氧化应激的反应性氧化产物（ROS）主要是在线粒体电子传递链产生，那么常用的抗氧化剂效果就不明显，因为清除这些ROS是一种化学计量的方式。 ???? 2 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） ??? 1985年Taguma等首先将卡托普利用于治疗DN，此后做了大量的临床研究。2001年美国糖尿病协会（ADA）的临床实践指南以及一些荟萃分析的结果均表明:ACE和ARB可以减缓慢性肾脏病的进展。对ACEI及ARB拮抗剂药理学机制一直着重于血流动力学方面。近年来发现了它们对DN有抗氧化应激的作用。 ??? Thomas Munzel ［7］ 等将ACEI喻为抗氧化应激的“一颗魔术弹”。在HOPE研究中 ［8］ 发现是ACEI而不是VitE对糖尿病血管病变有益，这种作用与抗氧化应激有关。血管壁细胞和肾小球系膜细胞都有NADPH氧化酶，该酶以NADPH和（或）NADH为底物合成ROS。依赖NADPH氧化酶产生的ROS可引起糖尿病状态下肾脏氧化应激损伤，激活多种细胞因子导致DN的发生、发展。ROS还与一氧化氮合酶（NOS）相互作用，产生过亚硝酸盐，促进了脂质和蛋白质氧化。血管紧张素Ⅱ（AgⅡ）是NADPH氧化酶主要激活途径，Seshiah PN等 ［9］ 证实AgⅡ是刺激血管NADPH氧化酶产生ROS的上游信号分子。Warnholtz A ［10］ 研究也证明肾素-血管紧张素系统局部激活时，ROS产生增加。 ??? Onozato ML ［11］ 等人将大鼠诱导成糖尿病鼠后，不予任何治疗2周，用Western blot和免疫组化方法发现，糖尿病组NADPH氧化酶P47phox亚基和内皮一氧化氮合酶（eNOS）的表达增加，肾脏中ROS增多，24h ARE增加。给予糖尿病鼠ACEI或ARB治疗2周，以上指标明显下降。由于研究中仅用ACEI或ARB治疗，排除了降血糖减少ROS产生的因素，因而认为DN早期尿蛋白的产生与肾脏NADPH氧化酶P47phox亚基和eNOS的表达增加有关，ACEI和ARB可以抑制它们的表达，防治它们对肾脏带来的氧化应激损害，且这种作用独立于降糖降压作用。 ??? 3 他汀类药物 ???? 他汀类药物，又称羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，