第三章 外源化学物的生物转运和生物转化.ppt

第三章外源化学物的生物转运和生物转化 卫生毒理学教研室 陈艳 教学目的与要求 掌握：生物转运的基本概念；被动转运、主动转运的特点；影响吸收、分布和排泄的主要因素；生物转化的概念和意义；Ⅰ相反应、Ⅱ相反应的概念、反应类型、参与的代谢酶的种类，影响生物转化的因素。 熟悉：吸收、分布的概念，排泄的主要途径及其意义；代谢活化的概念、活性代谢产物、酶的诱导、诱导剂、酶的抑制及其类型；代谢动力学的基本概念；毒物动力学主要参数。 了解：生物膜的基本构造；滤过和吞噬的特点。 内容概要 第一节 生物膜和生物转运 第二节 吸收 第三节 分布 第四节 排泄 第五节 毒物动力学 第六节 毒物的代谢转化 影响化学物对机体毒性作用的因素 化学毒物固有毒性及接触量； 化学毒物或其活性代谢物在靶器官内的浓度及持续时间，其与化学毒物在体内的ADME过程有关。 研究外源化学物ADME过程的意义 有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的物种差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在毒性中的作用； 有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变靶器官中外源化学物的浓度； 可通过改变靶器官中外源化学物ADME过程，以治疗或预防和治疗外源化学物中毒。 一、被动转运（passive transport） （一）简单扩散 1、定义 2、条件：①膜两侧存在浓度梯度；②外源化学物有脂溶性；③外源化学物是非解离状态。 3、特点：①不消耗能量；②不需载体；③不受饱和限速和竞争性抑制的影响。 4、毒理学意义：简单扩散是外源化学物在体内生物转运的主要机理。一般情况下，大部分外源化学物通过简单扩散进行生物转运。 （二）易化扩散 （三）滤过 1、影响因素：外源化学物分子量的大小 2、毒理学意义：水及一些溶于水而不溶于脂质的物质，可以通过滤过完成生物转运过程。 二、主动转运（active transport） 1、定义：是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 2、特点：①逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量；②转运过程需要载体参加；③载体既然是生物膜的组成成分，所以有一定的容量；当化合物浓度达到一定程度时，载体可以饱和，转运即达到极限；④主动转运有特异选择性；⑤同一载体转运的两种外源化学物之间可出现竞争性抑制。 3、毒理学意义：主动转运对已吸收的外源化学物在体内的不均匀分布和排泄具有重要意义。 三、膜动转运（cytosis） 1、胞吞（endocytosis）：是将细胞表面的颗粒物转运入细胞的过程。 在胞吞作用中如果被摄入的物质为固体则称为吞噬，如为 液体则为胞饮。 2、胞吐（exocytosis）：是将颗粒物由细胞内运出的过程。 胞吞和胞吐是两种方向相反的过程。 1、生物转运的特点： 被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。 2、影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构、分子量的大小、脂/水分配系数的大小、带电性、与内源性物质的相似性等。 脂/水分配系数(lipid/water partition coefficient)： 化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的溶解度比值。 首过效应（first-pass effect）:外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道粘膜、肝和肺的首过效应。 首过效应的意义： ①可减少经体循环到达靶器官组织的外源化学物数量，或可能减轻毒性效应； ②外源化学物在吸收位引起的消化道粘膜、肝和肺的损伤也与首过效应有关。 3、经皮肤吸收： 吸收分两阶段：穿透阶段和吸收阶段。 影响因素： ①在穿透阶段主要有关因素是外源化学物分子量的大小、脂溶性及角质层厚度；②在吸收阶段，外源化学物必须具有一定的水溶性才易被吸收；③气温、湿度及皮肤损伤也可影响皮肤的吸收；④凡是影响皮肤血流速度和出汗的因素，均可影响经皮肤吸收。 不同部位皮肤对毒物的通透性不同： 阴囊腹部额部手掌足底 4、其它：注射 吸收途径的毒理学意义：不同的吸收途径会影响化学物进入血中的速度、浓度以及毒效应。 三、毒物在组织中的贮存： 贮存库（storage depot）:毒物的蓄积部位。 毒理学意义（双重）：①对急性中毒具有保护作用，减少靶器官中外源化学物的量；②当血浆中的游离性毒物被排除后，贮存库中的化学物就会释放进入血液循环，具有潜在危害。 血浆蛋白质作为贮存库：清蛋白 特点：1、血浆蛋白是暂时贮存库；2、外源化学物与血浆蛋白的