多能干细胞向肝细胞分化的微环境.pdfVIP

( ) 2012 5 2 2 Chin J Cell Stem Cell (Electronic Edition), May. 2012,Vol.2, No.2 中华细胞与干细胞杂志电子版 年 月第 卷第 期 131 •综述• 多能干细胞向肝细胞分化的微环境 周文丽 朱 樑 一、背景 不可控性，现在人们广泛采用单层细胞培养系统 终末期肝病（end stage liver disease，ESLD ）指 使hESCs 直接分化为肝细胞，该方法能从hESCs [7] [10] 各种原因如肝炎、肝硬化、肝癌、药物性肝损伤和自 高效获得HLCs 或肝细胞 。Yamanaka 等 采 身免疫肝病等导致肝功能极度减退甚至衰竭的一种 用体外基因转染技术从24 个基因中筛选出Oct4、 病理状态。它是很多肝脏疾病的终末状态，预后较 Sox2、c-Myc、Klf4 等4 个参与维持细胞多分化潜能 [1] 差，在发展中国家的发病率逐年上升 。目前治疗 的转录因子，随后成功地将成纤维细胞诱导成 [2] iPSCs [8-9] 。随着研究的深入，目前已逐渐建立了 肝癌或终末期肝病的理想方案是肝移植 ，但是供 [3] iPSCs 向肝细胞分化的有效模型。 肝不足和免疫排斥是目前移植的两大难题 , 因此 寻找其他高效的替代治疗措施显得尤为重要。近年 hESCs 和iPSCs 技术的发展为肝再生医学开 来干细胞生物学研究取得了很多进展，能为细胞移 辟了新纪元，PSCs 能分化为成熟的肝细胞，可用于 植和生物人工肝提供充足的高活力的肝细胞，这为 细胞移植和生物人工肝等细胞治疗，这也意味着用 ESLD 的治疗带来了希望。 于该领域的细胞必须稳定、可靠、安全。Payne 等[11] 目前可用于ESLD 治疗的细胞主要包括双 发现在体外内胚层和中胚层细胞以不合适的比例混 能干细胞（如肝母细胞和卵圆细胞）、多能干细胞 合使组织稳定性下降最终导致肿瘤生成。亦有研究 （pluripotent stem cells，PSCs ）、由干细胞分化而来的 表明在细胞移植治疗小鼠模型中iPSCs 对肿瘤的形 [12] 肝细胞、人原代肝细胞和肝癌细胞株等。但随着研 成有重要影响 。HLCs 移植后肿瘤的形成，主要 究的深入，发现了一些细胞在细胞治疗方面的局限 原因是对肝细胞分化的过程和影响因素认识不清， 性，如卵圆细胞缺乏特异性的表面标记、体外扩增能 因此深入研究肝细胞分化将有利于提高细胞治疗的 力较差，人原代肝细胞来源有限、寿命较短等。因 细胞纯度和肝细胞功能，降低移植后肿瘤的发生率。 此研究者将目光转向了PSCs 。PSCs 目前没有一 此外，近年来采用直接分化的方法能产生具有肝细 个明确和统一的定义, 常指具有分化成多种细胞潜 胞功能的HLCs ，但仍然存在一些细胞分化培养相 能的干细胞系细胞。广义的PSCs 包括胚胎干细胞 关的问题，如HLCs 培养一段时间后去分化和死亡； （human embryonic stem cells ，hESCs ）、诱导多分化 实验室分别采用自己建立的分化方案而导致分化 潜能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs ） 微环境各不相同。在干细胞向肝细胞分化过程中， 以及间充质干细胞等；狭义的PSCs 主要指hESCs