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细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则 二○○六年十一月 目 录 一、概述2 二、有效性研究3 （一）体外试验3 （二）体内试验4 （三）药代动力学7 三、安全性研究7 （一）急性毒性试验8 （二）长期毒性试验8 （三）一般药理学试验10 （四）局部刺激性试验10 （五）遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验10 （六）毒代动力学10 四、非临床研究结果向临床试验的过渡11 （一）关于临床试验起始剂量11 （二）关于临床适应症11 五、结语12 六、注释12 七、参考文献13 八、著者14 1 一、概述 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接杀伤肿瘤细胞或抑制肿瘤细 胞生长、增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋 白质的合成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶 等。 细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一。此类 药物在杀灭或抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是 代谢旺盛的细胞）产生影响，通常在药效剂量下就会导致病人出现不 良反应。此类药物的上述特点决定了其非临床研究与其他药物相比， 具有一定的特殊性。 本指导原则仅代表目前对细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的一 般性认识，旨在为细胞毒类抗肿瘤药物的非临床研究提供技术指导和 参考。由于指导原则不可能涵盖细胞毒类抗肿瘤药物开发中的所有情 况，所以具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药物 的自身特点制订研究方案。 本指导原则主要适用于创新性细胞毒类抗肿瘤化学药物（见注释 1 ），内容重点阐述细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的特殊性，凡与既 往颁布指导原则内容重复的部分，文中不再赘述，请参照有关指导原 则执行。 2 二、有效性研究 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的目的主要是探索受试物的作 用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性等，为安全性评价以 及临床试验中给药方案、瘤种的选择等提供参考信息。 由于研究方法的局限性，目前细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的 结果并不能准确地预测受试物的临床疗效。注册申请人应充分意识到 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的不确定性，及其为药物研发带来的 风险。在有效性试验中应重视探索药物的作用机制，使模型尽可能模 拟临床肿瘤病人的实际情况，以降低开发风险。 （一）体外试验 体外试验主要用于筛选候选化合物，初步了解受试物的作用机 制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。 作用机制研究（如药物作用靶点、细胞周期特异性等）对于预测 受试物的有效性和安全性，完善非临床和临床试验的设计具有重要意 义，此部分研究应伴随开发进程不断深入。对于创新性药物，必要的 作用机制研究资料应在申请临床试验时提交。 在体外培养的不同人肿瘤细胞系中加入不同浓度的受试物，采用 磺酰罗丹明染色法（SRB法）、四氮唑盐还原法（MTT法）、集落形成 法、台盼兰染色法等方法进行检测，计算受试物的半数抑制浓度 （IC50 ），并与阳性对照药进行比较，以初步预测受试物的作用强度和 对不同类型肿瘤细胞的敏感性。应根据受试物的结构特点、理化性质 3 和作用机制确定体外试验采用的研究方法。例如，以线粒体为作用靶 点的受试物不宜采用四氮唑盐还原法。 在选择肿瘤细胞系时应考虑到细胞的生长和增殖速率。除非有充 分证据证明受试物仅作用于特定的人体细胞靶点，一般应至少选用 12 种人癌细胞系进行试验。试验还应考察受试物对耐药肿瘤细胞系 和正常人源细胞的作用和影响。受试物与细胞共培养的时间一般为 48~72 小时，贴壁细胞需先贴壁 24 小时后再给药。试验应设阳性和 阴性对照组，阳性对照为化学结构类似，具有相同或类似作用机制的 抗肿瘤药物，阴性对照为溶媒对照。