肝癌等恶性肿瘤多药耐受性及对策 [兼容模式].pdf

肝癌等恶性肿瘤多药耐受性及其对策 安徽省肿瘤医院范平生 肝细胞癌肝细胞癌((Heppatocellular carcinoma,, HCC))是是一种常种常 见的恶性肿瘤。肝癌进展快，预后凶险，多数肝 癌患者初诊时已为中晚期，错过了最佳的手术时 期期，使得经导管使得经导管肝动脉化疗栓塞术动脉化疗栓塞术(Hepatic artery chemoembolization, TACE)成为治疗中晚期肝癌患 者的主要方法者的主要方法。 由于肝癌细胞对化疗药物的天然或继发的耐药性， 使得相当部分患者除了受累于严重的不良反应外使得相当部分患者除了受累于严重的不良反应外， 未取得实质的治疗效果。 因此因此，寻找能够逆转肝癌化疗耐药性的药物以提寻找能够逆转肝癌化疗耐药性的药物以提 高化疗的效果，对于肝癌临床治疗研究尤为重要。 二二、多药耐药产生原因多药耐药产生原因 肝细胞癌等恶性肿瘤多药抗药性的产生原因肝细胞癌等恶性肿瘤多药抗药性的产生原因： 与细胞膜有关的主要因素有P-糖蛋白（P-gP ），多 药抗药性相关蛋白药抗药性相关蛋白 （（MRPMRP ）），肺多药抗药性相关肺多药抗药性相关 蛋白（LRP ）等； 与与细胞质细胞质、、细胞核细胞核有关的主要因素有拓朴异构酶有关的主要因素有拓朴异构酶 Ⅱ（Topo Ⅱ）、蛋白激酶C （PKC ）、谷胱甘肽 氧化还原系统（谷胱甘三肽GSH、谷胱甘肽S转移 酶酶 （（GSTGST ））、谷胱甘肽过氧化物酶谷胱甘肽过氧化物酶 （（GSHPXGSHPX ））、 金属硫蛋白等， 最重要最重要、最常见的是最常见的是PP--gPgP介导的多药抗药性介导的多药抗药性，也也 称典型MDR 三三、多耐耐药逆转剂分类多耐耐药逆转剂分类 目前针对目前针对P-gp 的逆转剂的逆转剂已经发展到第经发展到第三代代。 第一代抑制剂包括维拉帕米、环孢菌素A等，主要通 过竞争性拮抗过竞争性拮抗P-gp泵的外流功能的外流功能而发挥作用发挥作用； 第二代抑制剂主要是在第一代基础上进行结构改造而 合成，包括右旋维拉帕米、伐司仆达等； 第三代P-gp抑制剂通过构效关系和组合化学技术来弥 补第二代P-gp抑制剂的不足，主要代表有tariquidar和 zosuquida，它们具有特异性较高等特点，目前正处于 基础实验阶段基础实验阶段。 四四、多药耐药逆转剂临床应用局限性多药耐药逆转剂临床应用局限性 维拉帕米维拉帕米 （Verapamil ）是是一种临床用于种临床用于心脏疾患脏疾患 的钙离子通道阻滞剂。然而许多研究表明其具有 逆转肿瘤细胞逆转肿瘤细胞MDR （多药耐药多药耐药））的作用的作用。 维拉帕米在体外有效逆转肿瘤MDR 的浓度为6.0- 10.0mmol/L （2.94-4.91mg/mL ），但是，当维拉 帕米在外周静脉血中的浓度达到1.0～2.0mmol/L （0.49～0.98mg/mL ）时就会出现严重心律失常及 房室传导阻滞，静脉应用达不到有效逆转耐药浓 度。 近年来本课题组通过将维拉帕米经实验犬靶动脉近年来本课题组通过将维拉帕米经实验犬靶动脉 灌注，可以使犬肝组织维拉帕米药物浓度能达到 血药浓度的血药浓度的33～1010倍倍。。而犬心电图及相关检查结果而犬心电图及相关检查结果 表明，在灌注维拉帕米20分钟后实验犬的血压、 呼吸频率及一般生命体征无异常变化 改变给药途径的尝试改变给药途径的尝试 在此基础上，本课题组自本课题组自1999年至今从维拉年至今从维拉 帕米联合化疗药物帕米联合化疗药物经动脉动脉，门静脉门静脉，腹腔腹腔， 胸腔，局部包快注射一万五千多人次取得 了较好的临床结果了较好的临床结果。。 在原发性肝癌介入治疗中，273例患 者，2-4次介入后进行疗效分析，发 现治愈或明显好转76例、好转119例、 病情稳定病情稳定6464例例，有效率有效率 （（CR+PRCR+PR ）） 71.4%； 273例患者心功能在介入前后无显著 变化变化；心电图亦未表现出显著差异心电图亦未表现出显著差异； 对其中259例患者（成功随访）进行 了随访了随访