美洛昔康、曲美布汀和西沙必利生物样品分析方法研究.pdf

l 美洛昔康、曲美布汀和西沙必利的 生物样品分析方法研究 摘 要 高效液相色谱．紫外检测法(HPLC—uV)和液相色谱-质谱联用法 (LC／MSo和Lc／MS肌s)是目前药物代谢与药物动力学研究中的主要 分析方法．本文采用这两种方法对含美洛昔康、曲美布汀和西沙必利 的生物样品进行分析，并探讨它们在药物代谢与药物动力学研究领域 中的应用特点． Z一 一、血浆中美洛昔康浓度的HPLC．uv分析方法以及美洛昔康在人体 内的药物动力学研究． 、 一j建立了简便、灵敏、专属的I-IPLC．uv法，测定血浆中美洛昔康的 浓度。以吡罗昔康为内标，血浆样品经液．液萃取后在C18反相色谱柱 上进行分离，检测波长为361nm．本法的相对误差低于2％，日内和日 间RSD8％，最低定量限为20．0 nedrr儿．应用本法研究了20名健康 受试者口服15nag美洛昔康后的药物动力学行为，发现该药在中国受 试者体内呈现出显著的药动学个体差异．受试者按AUCo。大小明显分 为快代谢和慢代谢两组．快、慢代谢者的主要药动学参数如下：G。 分别为1528．0±194．1和1916．7±408．4 80±3．59 ng／mL；tj／2分别为20 82±8．23 和38．25±9．20h；AUC‰分别为48．94±10．12和109 mL／min．初步分析提 Izg·h／mL；CL／F分别为5．23±1．15和2．28±0．16 示，药物代谢消除能力不同是造成个体差异的主要原因．药动学结果 表明应根据个体差异调整美洛昔康用药剂量．1 二、美洛昔康代谢产物的LC／Ms丑分析． I首次采用LC／MS4法研究了美洛昔康在受试者体内的主要代谢产 物，探讨该技术在药物代^女}研究中的应用特点．尿样经固相萃取后进 摘 要 2 行LC／MSn分析．利用微生物转化和半制备HPLC法获得代谢物的对照 品，并经NMR确证结构．以对照品的色谱舜口质谱信息为参考，并根据 原形药的特异性断裂，鉴定了尿样中美洛昔康的3种代谢产物，分别 为5，．羟甲基代谢物、5’—羧基代谢物和2．(Ⅳ-甲基)-氨基磺酰基苯甲酸． 对文献中美洛昔康在人体内的代谢情况做了进一步补充．体现了 LC／MS“技术在药物代谢研究中具有结构解析能力强、专属性高的优势．^ 三、测定混合血浆中曲美布汀和西沙必利的LC／MS瓜IS分析方法以及 在药物动力学研究中的应用 —1建立了测定混合血浆中曲美布汀和西沙必利浓度的LC／MS／MS方 法，探索该技术在药动学高通量分析中的应用．以4’．羟基普罗帕酮为 内标，血浆样品在体外等量混合后经液．液萃取，在ZorbaxC8柱上进行 分离，采用SRM监测方式测定血药浓度．本法的相对误差低于6％， 日内和日间RSD13％．曲美布汀扣西沙必利的最低定量限分别为 0,4 ng／mL和2．0ng／mL．该方法快速、灵敏、专属、经济，一次分析周 分别评价了曲美布汀制剂间和西沙必利制剂间的生物等效性．发现曲 美布汀的药动擘行为具有显著的个体差异．本研究在药动学高通量分 析领域中进行了一次成功的实验探索．弋 关键词高效演相色谱t紫外检测法，液相色谱．质谱联用技术，药物动 力学，药物代谢，美洛昔康，曲美布汀，西沙必利 3