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科研方法讲座 方福德 中国医学科学院基础医学研究所 中国协和医科大学基础医学院 医学分子生物学国家重点实验室 fangfd@ 如何做科研设计 科学研究（包括医学科学）设计思路和要点 科学研究：联合国科教文组织的定义运用科学的方法，产生新知识，具有创造性或创新性的活动。 关于“创新” 新的重要科学发现； 对重要科学问题或现象的新的阐述和解释； 解决重要的科学问题。 强调的是结果，而非手段。达到前人未曾达到过的新的高度 现在普遍的误解： 谁都没做过的事情、谁都没用过的方法。 “创新能力”和“创新人才” 敢于挑战前人未曾达到的高度； 具备完成复杂、艰巨工作的能力。 首先需要从基本知识和技术的学习、训练、积累开始： 知识的学习和积累； 技术的学习和积累； 运用知识和技术解决科学问题的经验的积累。 比知识和技术本身更重要的是运用知识和技术的能力 新东西来自先前觉察到的旧材料的连接。 －雅各布（F. Jacob, 1920-) 法国遗传学家，1965年诺贝尔生理学及医学奖  发现重要的科学现象和事实； 解释、阐述科学规律； 解决科学问题。 好奇心驱使 任务驱使 科学研究的类型： 以发现为主要研究内容（探索自然现象） 以阐述、解释为主要研究内容（研究科学规律） 发展新的技术（以解决已有技术无法解决的问题） 验证和检验已有的科学发现（必要的重复） 数据积累性工作（大量的重复）－总结规律。 科学研究的基本流程： 科学问题的提出 研究对象的选择 研究内容的选择（针对性） 技术路线的选择 技术方法的选择 技术方法的建立 实验结果的产生 实验结果的总结和分析  预期结果 ? 预期结果的科学价值和意义 ? 研究对象 技术路线、方法 研究者的经历（训练、检验、成绩） 实验条件 出科研成果的最佳时间段：？ 教授(problem) 副教授 助理教授(project) 博士后(position) 博士生(paper) 当前人类疾病和功能基因研究的特点和趋势： 系统生物学与传统生物学研究方式并驾齐驱； 单个基因功能的研究与复杂性状疾病机理的研究错综、交织。 系统生物学（新的研究模式）： 对不同来源的大量信息，进行多角度的综合分析： 基因组、转录组、蛋白质组、蛋白质相互作用、代谢组、细胞因子组、表观遗传学组、化学基因组学、生化超级高速网络、生理、病理、药理以及临床医学等 通过数学、计算机建模，进行综合分析，解释疾病发生的机理。 发现、假说驱动的生物学研究： 对拟研究问题的初步分析与研究 文献分析、预实验 提出“ 工作假说” 设计实验，对工作假说进行验证 根据实验结果对工作假说进行修正或否定 提出新的“工作假说”… 研究内容的选择一定要有针对性 PKCζ mediates insulin-induced glucose transport through actin remodeling in L6 muscle cells. 假说提出的依据 定位 定位区域候选基因SNP筛查，确定PKCζ与2型糖尿病易感性相关 文献调研： PKCζ参与胰岛素信号通路 PKCζ与某些细胞骨架如actin、myotilin等直接作用 实验设计和验证 实验设计流程图 细胞分级分离确定Glut4的迁移状态 Confocal：网格结构形成 抑制剂实验：共定位、Glut4迁移、葡萄糖转运均受抑制 Rac1实验：转染活性与非活性Rac1 结论 PKCζ通过actin remodeling介导胰岛素诱导葡萄糖转运。 医学科学研究： 指在继承已有的医学科学知识与方法的基础上，针对医学领域中一些尚未认识、有待揭示、未能把握的疑难问题、运用科学的方法加以探索、剖析、研讨，形成新的认识；新的概念；新的理论、方法或手段的科学活动。 医学研究的目的:疾病防治与健康促进 医学研究的对象:病人和健康人及亚健康人群 医学研究的重要内容:病因研究和防治效果评价 医学研究的方法:观察性研究和实验性研究 病因研究 从基础医学角度进行研究 从临床医学角度进行研究 从群体/流行病学角度进行研究 ---- 观察性研究 目的: 寻找疾病致病因子或危险因素并提出 病因假设 方法: 群体关联研究方法 横断面调查研究 (生态学研究) 定群研究与疾病监测 病例对照研究 疾病病因研究的未来模式: 多学科多水平系统整体医学研究 - 分子生物学等基础学科