癌基因、抑癌基因与生长因子20850.ppt

Chapter 20 Oncogene, Anti-oncogene and Growth Factor Section 1 Oncogene 癌基因（oncogene）是指存在于正常细胞内，与细胞生长发育调控有关的一组结构基因。 癌基因发生结构异常或表达异常时，可以引起细胞癌变。 癌基因可按其来源不同而分为病毒癌基因（v-onc）和细胞癌基因（c-onc）。 一、病毒癌基因 早在上世纪初（1911年）Reyton Rous 便报道了将鸡肉瘤的无细胞滤液注射给鸡后，可诱导发生肉瘤，说明无细胞滤液中的感染颗粒是引起 Rous鸡肉瘤的原因，这种感染性颗粒后来被证实是逆转录病毒（RNA病毒）。 追踪研究逆转录病毒致癌的线索，Bishop等人于1980年提出了癌基因假说。 根据这一假说，引起Rous鸡肉瘤等的逆转录病毒的基因组中存在有致癌基因，即病毒癌基因，v-onc。 该癌基因来源于正常细胞基因组中的部分序列，即逆转录病毒中的致癌基因序列是在进化过程中通过转导从宿主细胞基因组中获得的。 逆转录病毒基因组的结构 具有致癌性的肿瘤病毒有两种类型：一种是DNA肿瘤病毒，另一种是RNA病毒即逆转录病毒。 DNA肿瘤病毒的基因组的早期功能基因编码转化蛋白，如病毒SV40的 A基因编码大T抗原，分布于胞核，可与p53结合而使之失活。 RNA病毒基因组中可含有致癌基因，并表达相应的转化蛋白，感染动物后即可诱发肿瘤。 逆转录病毒与宿主细胞基因组的整合过程 因此，病毒癌基因（v-onc）就是指一类存在于肿瘤病毒中，能使宿主细胞发生恶性转化的基因。 二、细胞癌基因 细胞癌基因(c-onc)又称为原癌基因（proto-oncogene），大多数的原癌基因属于调控细胞生长分化的正常基因，原癌基因的蛋白产物是通过影响细胞生长分化中的控制系统而起作用的。 细胞癌基因的特点： 广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 被激活后，形成癌性的细胞转化基因。 目前发现的细胞癌基因已超过100种，根据这些基因表达蛋白产物的功能及亚细胞定位，可将细胞癌基因分为五大类： 1．生长因子类：如c-sis家族癌基因，编码PDGF的?链。 2．信号转导受体类：如erbB癌基因，编码EGF受体；erbA癌基因，编码甲状腺激素受体。 3．G蛋白类：如ras家族，其编码产物为G蛋白，能传递生长信号。 4．信号转导蛋白类：如src家族，其编码产物为细胞内的生长信号传递蛋白，通常含酪氨酸蛋白激酶活性。 5．转录因子类：如myc家族和myb家族，其编码产物为存在于细胞核内的转录因子。 三、癌基因的激活机制 指来源于病毒等的启动子或增强子插入到细胞癌基因的附近或内部而使其开放并异常转录。 如鸡白细胞增生病毒引起的淋巴瘤，就是由于病毒的DNA序列整合到宿主细胞c-myc基因附近，成为该基因的强启动子，导致c-myc基因过强表达。 c-myc原癌基因的插入激活 由于染色体重排而导致细胞癌基因从正常位置转移到另一位置，常常是插入一启动子后而使其转录活性增加。 如c-abl原癌基因，经重排后插入到另一称为bcr基因的启动子之后，而使其转录活性增加，从而引起慢性粒细胞性白血病的发生。 c-abl原癌基因的易位激活 即基因数量或拷贝数目明显增加。 常见的为myc原癌基因，由于其基因数目的增多而使其表达的蛋白产物增多。 原癌基因的扩增激活 四、原癌基因表达产物与生长信息转导 第二节 抑癌基因 Section 2 Anti-oncogene 一、抑癌基因的基本概念 抑癌基因又称为抗癌基因（anti-oncogene）或肿瘤抑制基因，是指存在于正常细胞中，其编码产物能抑制细胞生长、增殖的一组结构基因。 最初，通过细胞杂交实验，发现并鉴定了抑癌基因。 常见的抑癌基因有Rb基因，p53基因，p16基因等。 其中，Rb基因编码P105Rb转录因子，p53基因编码P53转录因子，p16基因编码一种P16蛋白。 三、抑癌基因的作用机制 Rb基因的失活主要与视网膜母细胞瘤的发生相关。 Rb基因的表达产物为P105Rb，在细胞内存在低磷酸化型（活性型）和高磷酸化型（非活性型）两种类型。 不同类型的P105Rb对转录因子E2F有不同的亲和力。 低磷酸化型的P105Rb可与转录因子E2F结合形成复合物，从而阻止E2F启动某些在细胞增殖过程中起主要作用的基因的转录，如c-myc基因等。 高磷酸化型的P105Rb则可促使其与E2F转录因子分离，从而使其呈现活性，细胞即由G1期进入S期。 Rb基因失活后，其表达产物不能与E2F形成复合物，E2F处于持续激活状态，导致细胞增殖。 p105Rb的作用机制（演示） p53基因的表达产物是分子量为53kD的转录因子P53。