疟疾核酸免疫的的研究进展.pdfVIP

医学生 疟疾核酸免疫的研究进展 文字表述：关键词： 疟疾 疫苗 核酸 　　联合国开发计划署/世界银行/世界卫生组织联合倡建的热带病特别规划防治的6种主要热带病中 ，除麻风病外，其余5种都是寄生虫病，而疟疾则是危害性最大的一类寄生虫病。尽管全国世界以蚊 媒控制和药物治疗为中心的大规模防治计划开展了近40年，但目前仍有100个国家和地区不同程度地 受到疾疾的威胁。由于环境改变和流动人口的增加，受威胁人口很大的可变性。据估计，1994年有23 亿人口(占世界人口的41％)居住在受疟疾威胁的地区。估计全世界疟疾发病每年3－年亿例，死亡人 疫苗的研制势在必行，并已成为疟疾防治中的重要内容。 　　疟原虫生活史有多个时期，每个生活史期有多种抗原，而且每种抗原具有多个表位，有些抗原还 有多个等位基因，相同抗原又有多种结构形式，免疫系统有多种作用因子，而不同宿主的免疫反应也 不相同，所有的这些因素给疟疾疫苗的研制带来了许多困难[2]。从现有的疟疾疫苗看，疟疾的第一 代疫苗——全虫减毒疫苗激发的免疫反应低下，临床试验效果不佳。即使是寄予厚望的第二代疫苗— —基因工程亚单位疫苗和化学合成多肽疫苗，也由于表达产物翻译后的修饰功能较差难以确保抗原的 天然构型及免疫原性，特别是对保护性抗原多为糖蛋白的虫体生活史时期来说更是难以达到免疫保护 效果，同时表达产物的纯化过程也极为复杂，给实际应用带来了困难。因此，近年兴起的核酸免疫为 疟疾疫苗的研制带来了希望。核酸疫苗被看作是极具发展潜力的第三代疫苗[3]。核酸免疫已成为预 防和治疗传染病的一种有希望的基因治疗方法，带有病原体抗原基因的质粒DNA直接导入宿主细胞， 可激发出针对编码抗原的特异性细胞免疫应答和/或体液免疫应答[4]。在短短的几年中核酸免疫已取 得了长足的进展，本文就核酸免疫在疟疾疫苗研制中的应用作一综述。 　　1　鼠约氏疟原虫的DNA疫苗 　　1.1　环子孢子DNA疫苗 抗原，它也可表达于红外期寄生虫的质膜和纳虫泡膜上。PyCSP是保护性免疫应答的靶抗原，过继转 外抑制子孢子的侵入，并可被动传递免疫保护作用给未受感染的小鼠[5]。 子的免疫效果相比较。结果发现，核酸免疫小鼠可发产生抗CSP的特异性抗体和CTL反应，它们的反应 水平均高于减毒子孢子免疫的小鼠。核酸免疫小鼠用5×105子孢子进行攻击感染，结果肝期寄生虫的 依赖形式诱导出高水平的CSP特异性抗体，且比减毒子孢子免疫鼠抗体水平高10－15倍，然而通过体 外检测抗体对子孢子侵入肝期的寄生虫生长发育的抑制作用，发现该DNA疫苗诱导的抗体应答只有中 等水平的生物学活性。提示，上述DNAU疫苗的保护作用主要依赖于CTL介导的免疫应答。说明核酸免 到与每次注射200μg相同的保护性免疫效应，而且延长免疫间隔期似处可增强免疫效应。 　　许多研究表明，MHC和非MHC基因可调控小鼠对约氏疟原虫感染的保护作用，而且针对恶性疟原 　　1.2　肝细胞红细胞蛋白DNA疫苗 量并不呈相关关系，因为在所有的5株小鼠中几乎检测不到抗体的产生。 　　1.3　核酸疫苗的基因调控 研究证明免疫应答也受基因调控。提示，针对疟疾的单一效价疫苗无法保护遗传背景复杂的远交系动 未能完全保护，从而导致了疟原虫血症的发生，但其出现时间与对照组相比推迟了4天，与其90％的 小鼠中，这种保护作用呈现叠加效应。这些结果提示，小鼠对核酸疫苗诱发的免疫应答受基因调控， 单一效价的疫苗似乎很难对不同遗传背景的个体提供完全的保护作用，而二价的DNA疫苗则可以保护 不同遗传背景及H-2单倍型的小鼠，同样也只有二价或多价的核酸疫苗方可保护遗传背景更复杂的人 虫的免疫研究。 　　1.4　裂殖子表面蛋白DNA疫苗 子量大小与寄生虫种株不同有关)，随后被分解成4个片段[10]。大量的证据表明，在鼠类和灵长类疟 的IgG抗体的亲和力也未见明显的增强。这些结果提示，在本试验系统中，DNA免疫期间可能几乎不存 在成熟的特异性抗体亲和力。 　　2　伯氏疟原虫的DNA疫苗 射BALB/c小鼠，结果表明，延长免疫间隔时间不仅可使抗体的产量增加，而且可增强免疫保护作用。 达到平衡。用基因枪法将高表达质粒经表皮3次免疫动物，每次间隔6周，结果诱导出强烈的体液免疫 方面的研究，结果表明，经皮内途径免疫诱导产生的抗体应答水平与多种抗原肽/佐剂疫苗相似。因 此，在夜猴模型中，可应用皮内注射途径进行DNA疫苗的初期研究。同时也表明，该途径适合于诱导 针对恶性疟原虫抗原的保护性应答的DNA疫苗研究。 　　3　恶性疟原虫的核酸疫苗 出针对混合物中所有组分的CD8+T细胞应答，