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细菌的耐药性及对策 细菌 vs 抗生素 细菌对抗生素耐药的类别 ⑴固有耐药 （intrinsic resistance） 由染色体基因决定，代代相传的天然耐药性 如： 肠道阴性杆菌对青霉素 链球菌属对庆大霉素 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类 　　　 克雷白肺炎杆菌对氨苄青霉素 ⑵获得耐药（acquired resistance） 通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性， 易于传播：转化、转导、接合、易位/转座 （一）细菌产生灭活抗生素的酶 β－内酰胺酶 迄今为止报道的已超过300种 1990年Ambler根据酶分子结构的不同把酶分为A、B、C、D四型 1995年Bush将β－内酰胺酶分为四型：其中重要者为第Ⅰ和Ⅱ型 超广谱β—内酰胺酶Extended Spectrum β Lactamases （ESBLs） 第三代头孢称为超广谱β—内酰胺类抗生素 1983年在英、法、德发现其水解酶 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生 质粒介导， 可以传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性 ESBLs作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（氨曲南），使其水解，失去抗菌活性。第四代头孢菌素对部分ESBLs有效，可依据药敏试验。 头霉菌素和碳青霉烯类不受该酶作用 ESBLs能被β－内酰胺酶抑制剂所抑制 AmpC酶 属Bush Ⅰ组，由AmpC基因编码 AmpC酶有两种介导物： 由染色体介导的AmpC型酶－由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生 由质粒介导的AmpC型酶－由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生 AmpC型酶的产生有两种方式： 在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降 染色体上存在控制酶高水平表达的基因发生突变，酶便可持续稳定高水平产生 AmpC酶 AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性 AmpC型酶不能被β－内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦） AmpC型酶可被第四代头孢菌素和碳青霉烯类抑制 （二）细菌阻止抗生素进入或将其泵出 β－内酰胺类抗生素通过膜孔蛋白进入G-细菌，抗亚胺培南的绿脓杆菌，因缺乏特异性D2膜孔蛋白使亚胺培南不能穿透细菌而具有耐药性。氟喹酮类和氨基苷类耐药机理与之类似 通过耗能的转移泵以增加抗生素外流量被认为是大环类脂类和四环素耐药的机制 （三）药物作用的靶位发生改变 抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细菌死亡，肠球菌因为胞壁合成酶与β－内酰胺类抗生素的亲和性低下所以具有先天耐药性。 细菌DNA的改变，改变了胞壁合成酶，而致耐药 （四）细菌产生了新的靶蛋白 PBPs存在于细菌细胞的质膜中，按分子量的不同可分为5种(PBP1~5)，每种又有若干亚型 药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐药菌株，如 PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已经证明1~3个位点基因变异，造成PBPs结构变化，使β－内酰胺类抗生素不易与其结合 肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为PBP2X及PBP2B的变异所引起 MRSA产生的PBP2A几乎使所有的β－内酰胺类抗生素都耐药 对抗生素耐药菌的对策 1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类： 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190 、 Ro 48-1220 主要抑制I型AmpC型酶 2，选用碳青霉烯类抗生素 对ESBL产生菌和AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 3，应用第四代头孢菌素 不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌素只需经过一次突变，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过多次突变产生耐药。 对AmpC酶有效，对ESBLs疗效不确定 4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性 有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时， β－内酰胺类抗生素应循环使用，即先用酶抑制剂复合药，然后停下来换用三或四代头孢菌素，停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第三或四代头孢菌素，如此依次循环 5，在容许范围内加大剂量 6，联合用药 单一抗生素自然耐药变异率为10-8,联用时的细菌耐药变异率为 10-8×10-8＝10-16 耐药细菌的抗生素选择 绿脓杆菌 （1）酰尿类青霉素：哌拉西林、美洛西林 （2）三代头孢：头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮+舒巴坦（舒普深） （3）氨基糖苷类：妥布霉素、阿米卡星、