动脉粥样硬化性疾病与研究进展.docVIP

动脉粥样硬化性疾病研究进展 班级：09药学1班 姓名：刘阔 学号：2009062030136 关键字：动脉粥样硬化；炎症；他汀类药物；过氧化酶体增殖物激活受体γ；血管内皮祖细胞；免疫反应 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）性疾病是人类死亡的第一杀手，也是心血管医学面临的长期而严峻的挑战。随着我国经济水平的不断提高，AS性疾病带来的危害日渐突出。近20年来，尽管AS的诊断与治疗水平有了长足的进步，但人们对AS病因学方面的认识仍显不足。因此积极从发病机制上寻找可能的突破点，对于研发新的干预措施，提高AS性疾病的整体防治水平具有重要意义。业已证实，ＡＳ是一种多因性疾病，涉及到基因、环境、代谢等多种因素的相互作用。既往和晚近提出的ＡＳ发病学说，如血栓形成学说、脂质浸润学说、单克隆学说、损伤反应学说切应力学说、同型半胱氨酸学说、精氨酸学说、内皮功能紊乱学说、氧化应激内皮祖细胞功能失常学说等尚不能完全解释所有AS性疾病患者的发病基础。目前医学界研究较多的是炎症与动脉粥样硬化性疾病研究、他汀类药物与动脉粥样硬化性疾病研究、过氧化酶体增殖物激活受体γ抗动脉粥样硬化研究、血管内皮祖细胞在治疗动脉粥样硬化中的作用、免疫反应在动脉粥样硬化中的作用等。 1 炎症与动脉粥样硬化 新近的大量基础与临床研究结果提示，AS的炎症理论应重新受到重视。事实上，在过去的十余年中，炎症在AS性疾病进展中的作用已明确。充分的证据表明炎症在AS发生发展和演变过程中起着重要作用。虽然AS是慢性炎症，人类也明确已知的危险因子可通过其促炎作用导致AS性疾病的发生与发展，但无证据表明机体所有慢性炎症过程都参与AS的发生与发展，即并不是所有引起慢性炎症的损伤因子都是AS的致病因子。目前公认的致AS的危险因子仅包括高血压、高血糖、高血脂和吸烟等不足十项，而慢性致炎因子则不胜枚举。已知有多种蛋白类与非蛋白类标志物与AS的炎症过程相关，目前医学界研究较多的是C反应蛋白（CRP）。CRP是在组织受损、发炎或感染时，继发于细胞因子如白细胞介素（IL）—6、IL—1、肿瘤坏死因子—α（TNF—α）增高而在肝脏中合成的一种急性期时相蛋白等[1]。导致AS的因素如吸烟、高血压、高血糖等多可引起CRP的增高，而对AS具有保护作用的因素如运动等可降低CRP在AS性疾病发生与发展中的作用仍颇有争议。 2 他汀类药物与动脉粥样硬化 2.1他汀类药物与动脉粥样硬化性疾病的作用机制 早期的研究使用系列血管内超声检查评估他汀类药物对冠状动脉斑块的影响，得到的结果是他汀类药物可以延缓或阻止斑块的进展。Yamada等将冠心病企鹅LDL—C水平在100—140mg/dl的患者随机分成阿托伐他汀组（10—20mg）和常规治疗组（对照组），随访12个月，观察血管内超声测量的平均板块提及变化，结果阿托伐他汀组LDL—C水平平均下降34%平均斑块体积仅有微量增加；对照组LDL—C水平基本未变，板块增长明显，两组比较差异有统计学意义（P0.01）。炎症反应的激活可能是导致动脉硬化斑块不稳定的主要因素。现已证实，GRP、ICAM、IL—6、TNF等参与动脉系统斑块内主要细胞成分如血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞等发生的炎症反应过程及调节作用。另外，有研究发现，低密度脂蛋白通过氧化修饰形成氧化低密度脂蛋白后，激活内皮细胞增加细胞黏附分子的表达，从而促进单核巨噬细胞的黏附和浸润；ox—LDL通过清道夫受体被单核巨噬细胞大量吞噬形成泡沫细胞，泡沫细胞死亡可增加斑块粥样瘤脂质含量，从而降低斑块稳定性；ox—LDL还可以刺激单核巨噬细胞表达基质金属蛋白酶（MMPS），增加纤维帽内细胞外基质降解，削弱纤维帽抗损伤程度，使斑块局损性增加。他汀类药物可以一直LDL的氧化修饰，稳定斑块，防止斑块破裂，且该作用与调脂作用无关[2]。 2.2超声评价辛伐他汀抗动脉粥样硬化作用及其机制 他汀类药物被认为是一类具有较强抗动脉粥样硬化作用的药物，除了调脂作用外还具有其他抗动脉粥样硬化的作用。辛伐他汀时羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG—CoA)还原酶抑制剂他汀类药物的一种，在临床上已广泛应用，是目前公认的一类最为常用、有效的基础性降脂药，他汀类降脂药物通过抑制肝细胞合成胆固醇的限速酶而降低TC、TG、LDL—C和升高LDL—C水平，改善血管内皮功能，并可能通过其调脂外的阻断甲羟戊酸的代谢通路而抑制巨噬细胞、白细胞介素、黏附分子等多种炎症因子的表达，抑制脂质在巨噬细胞内的聚集以及平滑肌细胞的增殖迁移等，在抗AS板块形成方面发挥重要作用。 应用彩色多普勒超声及声学密度定量技术评价辛伐他汀对兔腹主动脉粥样硬化的作用，并分析辛伐他汀对AS斑块增殖细胞核抗原（ＰＣＮＡ）和碱性成纤维细胞生长因子（ｂＦＧＦ）表达