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硕上论文 硫酸依替米星合成工艺研究 1引言 1.1氨基糖普类抗生素概述1-〔3] 抗生素是生物 (包括微生物、植物或动物)在其生命代谢活动过程中所产生的， 能在低微浓度下有选择地抑制或影响它种生物功能的有机物质。自从1928年，英国细 菌学家弗莱明 (Fleming)发现了人类历史上第一个抗菌活性物质一一青霉素 (penicillin)以来，全世界从自然界发现和分离到约9000种抗生素，再加上半合成 抗生素，目前共计发现超过万种的抗生素，其中具有应用价值的有一百多种。抗生素 作为重要的抗感染药物，在医疗临床药物中一直占据着十分重要的地位。 氨基糖昔类抗生素 (aminoglycosides)是含有氦基糖昔结构的一大类抗生素，其 化学结构均含有氨基环醇与氨基糖缩合而成的昔母核。自从1944年美国科学家瓦克斯 曼 (Waksman)从放线菌培养液中发现了第一个氨基糖昔类抗生素一一链霉素 (streptomycin)以后，人们又陆续发现了新霉素(neomycin)、卡那霉素(kanamycin) 和庆大霉素 (gentamicin)等。据统计，至今发现的天然氨基糖昔类抗生素约100多 种，若包括半合成的或衍生物品种，该类抗生素累计约千种，目前应用于医疗临床的 有十几种。 氨基糖昔类抗生素在化学特性、生物学属性和抗菌机理上都有共同之处。由于它 们分子中含有多个轻基和多个氨基，所以都易溶于水，且都显碱性，临床上应用的一 般都是它们与无机酸或有机酸所形成的盐类。该类抗生素分子量在300 800之间，大 部分是含水的无定形物质，无特征性熔点。氨基糖昔类抗生素以其不可逆的方式作用 于细菌体内的核糖体而抑制细菌蛋白质的合成，并破坏细菌细胞膜的完整性，因市具 有杀菌作用们〔。 氨基糖昔类抗生素具有水溶性好、性质稳定、抗菌谱广、抗菌杀菌能力强、吸收 排泄良好以及与0一内酞胺类抗生素联合用药有协同作用等优越性，一直是临床上重要 的抗感染药物，尤其是治疗革兰氏阴性菌感染和结核病不可缺少的药物。 但是，氨基糖昔类抗生素与其它抗生素相比具有较强的毒副作用，而且长期、大 量使用会产生耐药菌，因此，在一定程度上限制了该类抗生素的临床应用。 研究表明4二【，氨基糖营类抗生素对第八对颅神经、’肾脏等组织具有较强的毒副作用， 长期、大量使用会引起听觉和肾脏较严重的损害。同时，由于细菌能产生各种钝化酶 (使游离轻基磷酸化的磷酸转移酶APH，使游离轻基核昔化的核昔转移酶AAD，使游离 氨基乙酞化的乙酞转移酶AAC等)，使氨基糖昔类抗生素分子中的某些活性基团钝化， 使之失去活性产生耐药性，从而影响了该类抗生素的疗效。 因此，急需研究出耳、肾毒性低，对耐药菌有较好抗菌作用的氨基糖普类新品种 抗生素。 硕士论文 硫酸依替米星合成工艺研究 1.2氨基糖普类抗生素结构的半合成改造仁3-4] 随着分子生物学和分子遗传学的发展，人们对氨基糖昔类抗生素的构效关系及耐 药机理有了更深入的理解，并以此为理论依据，对传统的氨基糖昔类抗生素分子的母 体结构进行了大量的结构改造工作，并通过半合成等手段，得到了许多低毒、高效、 抗耐药菌的新衍生物，在临床治疗效果上取得了巨大的突破。 在众多半合成新衍生物中，阿米卡星[1-N-(L。)一a一轻基一y一氨基丁酞昔)卡那 霉素A〕和奈替米星 (1-N一乙基西索米星)是两个结构改造成功的典范。 卡那霉素 (Kanamycin)系1957年发现的，由StreptomycesRanamyceticus菌产 生的氨基糖昔类抗生素，它由A,B,C三种组分组成，其中主要成分为卡那霉素A。卡 那霉素曾被广泛用于肠道革兰阴性杆菌引起的各种感染，如败血症、肺炎、尿路感染 等。二十世纪70年代初，由于耐药菌株的显著增多，再加上其耳毒性较大，以及对绿 脓杆菌无效等，以致卡那霉素在临床上的应用受到限制。 卡那霉素A(KanamycinA) (1.2.1) NH2 阿米卡星 (Amikacin,BB-K.) (1.2.2) 阿米卡星 (Amikacin,BB-Ke)是由卡那霉素AC-1位上氮原子用L介)一a一轻基- 丫一氨基丁酸长链分子进行