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通过邻炔基苯甲醛肟类化合物与碳二亚胺类化合物的串联反应“一锅法”构建多取代异喹啉类化合物 化学系 王欢欢 指导老师 吴劼 摘要：邻炔基苯甲醛肟类化合物与碳二亚胺类化合物在AgOTf的催化下反应，以较好的收率构建多种取代基取代的异喹啉骨架的化合物。这个反应过程包括了6-endo环化，[3+2]环化加成和最终的重排。 关键词：炔 稠环化合物 环加成反应 环化 重排 银 Abstract：2-Alkynylbenzaldoximes react with carbodiimides under mild conditions and silver riflate catalysis in DMF, leading to a diverse range of 1-(isoquinolin-1-yl)ureas in good to excellent yields. This transformation involves tandem 6-endo cyclization, [3+2] cycloaddition, and subsequent rearrangement. Keywords：Alkynes / Fused-ring systems / Cycloaddition / Cyclization / Rearrangement / Silver 引言 串联反应是指由两个或多个组份参与的连续多步化学反应，能够同时引入多个不同基团，不仅具有高“原子经济性”，而且具有高“反应过程经济性”是一种高效、绿色的合成策略，为我们提供了一条高效快速构建多官能团化、结构多样化的类天然小分子化合物库的优良途径异喹啉是最常见的杂环结构之一，广泛存在于多种具有显著生物活性的天然产物和药物分子之中。由于异喹啉类化合物不仅是众多天然分子及合成分子的亚结构单元，也是生物碱全合成的重要中间体，因此化学家不断努力开发基于异喹啉骨架的新型结构及其全新的合成方法。 最近，邻炔基苯甲醛肟类化合物多次被人们应用而构建氮杂环化合物。[5]例如，我们实验室研究了邻炔基苯甲醛肟和乙炔二羧酸甲酯以及单质溴或碘的反应，发现在AgOTf催化下可以较高产率得到异喹啉类化合物。[5d] 综合其他类似反应，我们发现反应机理是经过一个氮氧1,3-偶极子中间体3，这是底物在一定路易斯酸催化下发生6-endo环化形成的。偶极子3再与不饱和键等亲电试剂进行环加成反应从而得到反应产物。由此，我们开始探究邻炔基苯甲醛肟类化合物1与碳二亚胺类化合物2的反应。反应设想如下。 图1 邻炔基苯甲醛肟类化合物1和碳二亚胺类化合物2的反应设计示意图 结果与讨论 最初的实验是用邻炔基苯甲醛肟1a和1,3-二环己基碳二亚胺2a在10%当量Lewis酸催化下在不同试剂中600C加热反应（表1）。Lewis酸中CuI、 Cu(OTf)2、 Zn(OTf)2都未得到预期产物，用Bi(OTf)3时只得到少量的产物。然而用AgOTf催化时收率可以达到80%。分离产物核磁共振确定结构并非之前所预想的5a，而是一个开环重排的结构4a。之后便使用AgOTf催化比较在不同溶剂中的反应效果。令人惊喜的是用DMF作溶剂时，收率可以达到94%，这是相对最好的溶剂。我们尝试将AgOTf的催化量降低为5%但没有达到较好的收率；又尝试调控温度将温度调低至250C，同样得不到好的结果。 表1 对邻炔基苯甲肟1a和1，3-二环己基碳二亚胺2a最初反应研究 Entry Lewis acid Solvent Yield (%) of 5a 1 CuI ClCH2CH2Cl n.d. 2 Cu(OTf)2 ClCH2CH2Cl n.d. 3 Zn(OTf)2 ClCH2CH2Cl n.d. 4 Bi(OTf)3 ClCH2CH2Cl trace 5 AgOTf ClCH2CH2Cl 80 6 PdCl2 ClCH2CH2Cl trace 7 FeCl3 ClCH2CH2Cl complicated 8 AgOTf MeCN 73 9 AgOTf toluene 63 10 AgOTf DMF 94 11 AgOTf EtOH 31 12 AgOTf THF 80 13 AgOTf 1,4-dioxane 69 如引言中所说，化合物3在反应中起着至关作用，它是由邻炔基苯甲肟类化合物1在AgOTf催化下6-endo成环而得，而且可以分离得到。碳二亚胺类化合物2又是一种很好的亲电试剂，因此偶极子3与之[3+2]环加成形成五元环，最后开环重排而得到化合物5。 图1 邻炔基苯甲肟类化合物1和碳二亚胺类化合物2的银催化可能机理 在筛选得最优条件后我们进行了底物拓展，具体见表2。产率可达良好至优秀。例如化合物1a