基于痛觉通路及其分子机制慢性疼痛基因治疗策略.doc

基于痛觉通路及其分子机制的慢性疼痛基因治疗策略 第二军医大学东方肝胆外科医院麻醉科 董刚 俞卫锋 殷正丰 摘要 慢性疼痛是一种疾病状态，需要同原发疾病一起治疗，而基因治疗有望成为慢性疼痛更好的治疗手段。实施基因治疗时要根据参与痛觉传导和调制通路的组织、分子选择相应的载体系统将治疗基因导入靶细胞，以达到治疗目的。 关键词 痛觉通路；慢性疼痛；基因治疗 疼痛很常见，通常的（急性）疼痛是一种正常的平衡和保护机制，使得机体减少或避免受到伤害；但它也可能持续存在，成为一种神经系统的疾病状态即慢性疼痛[1]。实际上，自然界不存在自发控制持续性疼痛的有效机制，所以很明显，慢性疼痛对机体是有害的，应该与原发性疾病一起治疗[2]。 目前我们对疼痛信号从外周到中枢的神经传导通路、其中的参与分子等方面都有了更多了解，但慢性疼痛的治疗却没有太大进展。临床治疗中常用的镇痛药主要有通过抑制环氧酶途径阻断前列腺素合成的非甾体类解热镇痛药和直接激活阿片受体的麻醉性镇痛药[3]。由于前列腺素和阿片受体在人体内分布广泛，所以此类镇痛方式必然会引起一系列较严重的不良反应。另外，对于某些慢性疼痛，特别是神经病理性疼痛的治疗仍然很困难。在这种情况下，基因基础上的治疗方法[4]1：在原位产生治疗性蛋白2：或是相反，对疼痛诱导产生的蛋白的抑制，可能成为慢性疼痛更好的治疗手段。 很明显，疼痛加工信号的哪个水平（疼痛信号的产生、传递、调制或是最终导致疼痛感受的整合）是基因治疗干预的最佳选择、哪些分子可以作为治疗靶位以及如何选择合适的载体将治疗基因靶向性的转移到治疗部位，是慢性疼痛基因治疗进一步获得发展前需要回答的关键问题。 1．痛觉通路[5]上可供选择的基因治疗靶点 当各种伤害性刺激激活伤害感受器时，初级神经元将转化后的疼痛信号传递到脊髓背角，其末梢与那里的次级神经元形成突触，通过释放谷氨酸盐和肽类激活这些神经元。传递痛觉的次级神经元轴突交叉到对侧象限后上行，末端中止于脑干及丘脑内的神经元。然后这些神经元再投射到介导疼痛感受不同方面的各个皮层区。同时，痛觉的传导和加工也受到上位中枢的有效控制。中脑导水管周围灰质－延髓头端腹内侧区－脊髓背角被认为是疼痛传递主要的调控通路。了解疼痛传输、调制过程中涉及的外周和中枢神经系统的神经化学和神经解剖学，将帮助确定可能的止痛靶点。 1．1伤害性感受器[1] [6] 上可以选择的基因治疗靶点[2] 伤害性感受器是那些胞体存在于背根神经节和三叉神经节中，感受和传递伤害性冲动的初级感觉神经元的外周部分，它们在形态学上是初级感觉神经元的神经末梢，广泛分布于皮肤、肌肉、关节和内脏器官中，其中80%为多型伤害性感受器，即该感受器可感受多种刺激，如热、机械及化学性刺激，并可将这些伤害性信息换能为动作电位后传递给中枢[7]。伤害感受器上产生和传导疼痛信息的特异性细胞受体、离子通道和次级信使系统，都是潜在的基因治疗靶点。（图1） 辣椒素受体（TRPV1） TRPV1是伤害性感受器上的配体门控的非选择性阳离子通道，可以被热刺激或辣椒素激活，是热诱发疼痛发生过程的关键分子，也参与了痛觉过敏的产生（如H＋和前列腺素E2可以调制其活动）。 H＋及其受体 局部组织酸中毒的程度与疼痛或不适明显相关。H+至少可以激活外周神经末端的两个受体，TRPV1通道和ASIC（酸敏感离子通道）。质子对TRPV1的功能主要有两种影响：当细胞外PH值低于6时，在室温下就可以激活TRPV1；在PH值6-8之间时可以加强对辣椒素或热的反应，这与各种类型的组织损伤引起的局部酸中毒的幅度相一致。ASIC作为机械性刺激感受器的钠通道家族的成员，也对局部酸中毒有反应，并且此通道是特异性或优先表达在神经系统上的。 前列腺素合酶途径 炎症和组织损伤时转录因子NF-κB被IL-1β激活，导致外周组织、外周神经元及中枢神经系统中磷脂酶A2和前列腺素合酶（COX2）表达的明显上升，激活了前列腺素系统，膜磷脂最终被转变为不同的前列腺素物质，作用于前列腺素受体后引起发热和疼痛，并导致外周敏化。针对于这一系统可能的基因治疗靶点包括 COX2、IL-1β、磷脂酶A2和外周的前列腺素受体。 细胞因子及其受体 在炎症过程中有多种细胞因子释放，其中一些细胞因子直接的或通过促进其他介质（例如前列腺素）释放间接的刺激伤害感受器，使感觉神经末梢敏感化。炎症发生后，细胞因子（如IL-1β,IL-6, IL-8,TNF-a）能维持非免疫细胞的活性，使慢性炎症持续下去，所以它们可能是连接各种病理状态与疼痛的重要环节。另外有些细胞因子具有免疫和神经调节的作用，例如已证明IL-2在外周和中枢神经系统具有镇痛作用。这些细胞因子及其受体也代表了持续性疼痛基因治疗的潜在靶点。 特异性钠通道钠通道。(TTX-R INa)形成的动作电压