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核呼吸因子研究的新进展 王宝成车锴男毕经旺 济南军区总医院济南军区肿瘤学研究所 线粒体是细胞内产生能量的细胞器，通过氧化葡萄糖并由线粒体内膜呼吸链复合体氧化磷酸化 上的组成线粒体呼吸链复合体的蛋白质、所有参与线粒体呼吸链编码基冈复制转录的酶和调节网子的基 因均由nDNA编码。线粒体呼吸链基凼与能量代谢障碍、自身免疫性疾摘、遗传性疾病、肿瘤的发生以 及衰老等密切相关。核呼吸因子(nuclear respiratory 录调控的作用，是保证线粒体功能完整性的覆要转录凼子，包括NRF一1与NPd：一2。 ；7m“7科…P一!!婴“mn —47、——。———’‘———、一RNA 罔1线牲体氧化呼吸链分由细胞别棱DNA和线粒体DNA共同编码 defectsin…Molc姐cct2002Dec (选自文献c黜wJS，Hu蛐gPMitochoaial 9；I‘9) 个亚区：一个是DNA结合区：另一个为具有磷酸化位点的丝氨酸残基区。NRF．1可以通过磷酸化该丝氧 酸残基来提高它的DNA结合活性3。NRF．1的转录激活区位于羧基端，富含疏水氨基酸，可形成多个特异 性疏水结构域，其转录激活依赖于该系列顺次排列的特异性疏水结构域4。NRF．1是以同源二聚体的形式 与靶基因富含GC的回文结构结合，从而激活启动子活性。 NRF．1最早发现为细胞色素C(cytochrome 酸脱氢酶铁蛋白基因、ATP合成酶丫亚单位以及真核细胞翻译启始因子elF．2a等的启动子上均含有NRF．1 的结合位点12。 NRF．1的其他功能：除了线粒体呼吸功能外，NRF．1与生长发育、染色体的维护等密切相关。NRF．1 基因敲除小鼠可导致线粒体DNA的不稳定、严重的氧化应激反应并在胚胎早期死亡13，肝脏特异性体细 胞NRF．1基因失活的小鼠模型出现肝细胞的脂肪变性、坏死、凋亡、炎症、纤维化，并导致非酒精性肝 硬化和肝癌的发生140NRF．1在肝细胞发育过程中起着重要的作用，通过维持氧化还原的平衡和防止TNF 介导的凋亡促进肝细胞的生长15．NRF．1还参与许多与细胞呼吸非直接相关的基因的表达。人类嘌呤合 坫，有助于整合细胞呼吸与其他的生物合成及降解过程。NRF．1通过共调控AMPA谷氨酸受体亚基2、 过程相偶联1。7，并通过调控人突触蛋白I的表达来调节轴突的生长18。在神经元细胞中NRF．1的转录水 平与细胞的能量代谢密切相关，呈正相关关系19．NRF．1还与病毒感染有关，人脊髓灰质炎病毒受体 病机制中起重要的作用。 乳腺癌的组织学分级、预后关系密切25。甲状腺嗜酸细胞腺瘤细胞内线粒体含量增加，但与正常甲状腺 上调，也证明了NRF．1对线粒体的呼吸功能具有代偿性调控作用26。此外，在大鼠的肝癌27和小鼠的横 纹肌肉瘤28模型中，也观察到了相似的结果。NRF．1还可以调控人钙蛋白酶的表达。钙蛋白酶是半胱氨 酸蛋白酶，其功能与细胞的伸展、迁移、增殖、凋亡以及肿瘤的侵袭有关29。 结合蛋白(GA-binding 细胞特异性和病毒有关的基因启动子的转录激活子家族)转录因子的特异性结合位点31，故NRF．2又名 核定位信号，p亚基带有核定位信号，但不具有DNA结合能力，B亚基通过与a亚基形成二聚体后能加 赖于与p亚基结合形成a2P12异源四聚体才能进入细胞核与靶基因结合发挥转录活性，NRF．2的转录活性 区位于B和丫亚基的接近羧基末端的位置强。 NRF．2的功能结合位点存在于所有COX亚基启动子33和许多与呼吸链有关的基因序列，参与和线粒 的mtDNA转录和复制的转录因子mtTFA和mtTFB等36，37。多数情况下，依赖于M江一2的启动子内也含 COX6A139、 有NRF．1结合位点。同时含有NRF．1和NRF．2功能位点的呼吸链基因有人类SDHC基因38 样，NRF．2的表达也受神经兴奋的调节媚，并参与乙酰胆碱受体的活化，协助神经兴奋的传递盼。此外 和蛋白水平之间并无相关性，这一结果显示其基因的表达可能存在转录后调节机制500NRF