分享】老年性痴呆（Alzheimer39;sdisease,AD）治疗进展.docVIP

老年性痴呆（Alzheimer’s disease, AD）治疗进展 随着人类平均寿命的逐年增加，老年期痴呆症已经成为威胁人类晚年生活质量的主要疾病之一，其发病率呈逐年上升趋势。老年期痴呆症可分为老年性痴呆（阿尔茨海默病，Alzheimer’s disease, AD）、血管性痴呆（VD）和混合型痴呆等，其中约70%为阿尔茨海默病。[1] 老年性痴呆是一种慢性精神致残及致死性疾病，美国等发达国家老年性痴呆在老年人死因中仅次于心脏病、肿瘤和中风，占居第四位。专家们预言，本世纪危害人类健康的第一杀手将是老年性痴呆。[2] 下面简述其发病机理,并对其治疗方面的进展情况进行部分综述。1. 老年性痴呆的发病机理目前的研究表明，老年性痴呆的发病机理包括[3]：（1）AD相关基因突变及多型性：至少已发现4种基因的突变或多型性与AD有关，即21号染色体的淀粉样蛋白前体（APP）基因；14号染色体的早老素基因（PS-1）；1号染色体的早老素2基因（PS-2）和19号染色体的载脂蛋白E（APOE）4基因。APP、PS-1、PS-2基因与早发型家族性AD有关；APOE基因与迟发型家族性AD有关，与散发性AD也有一定关系；PS-1和APOE4基因缺陷在散发性AD较为常见。（2）神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常：神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，前者主要是“死亡基因”表达增加所致，后者来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。现已确定，死亡基因的表达增加或大量离子内流入细胞，其元凶仍然是钙稳态失调和自由基的形成过多。当细胞内的钙离子持续升高并同时存在自由基时，会出现恶性前馈（feed-forward）循环，即Ca2+加速自由基的生成，或反过来，自由基增加胞内钙离子的堆积。（3）AD与细胞凋亡：神经细胞是一种长期存活、不可复原和已停止分化的细胞，起凋亡机制可能与其他类型细胞不完全相同。对AD病人来讲，至少有两种凋亡信号：神经营养因子或靶缺乏；β-淀粉样蛋白（βA）。细胞凋亡的主要调控因素有：钙稳态失调、自由基、兴奋性毒性、线粒体功能障碍。参与细胞凋亡的酶——蛋白酶、蛋白激酶、核酸内切酶。细胞因子。另外，目前分子生物学方面对于老年性痴呆的发病机理有一些学说[4]：胆碱能学说；病毒学说；瀑布假说（Cascade Hypothsis）；炎症学说；凋亡学说；细胞周期异常学说；基因突变学说；谷氨酸能假说；糖皮质激素假说；蛋白质突变学说；淀粉样蛋白学说；代谢缺陷假说；兴奋毒性和氧化应激假说等。2. 老年性痴呆药物治疗方面的进展2.1 胆碱能前体负荷及促释放剂[5]1. 胆碱和卵磷脂　是合成乙酰胆碱的前体，补充胆碱和卵磷脂的目的是为了增加乙酰胆碱的合成，但到目前为止众多的临床试验结果并不令人满意。2. 乙酰胆碱（Ach）促释放剂　ondansetron是5-HT3选择性阻滞剂，能增加体外大脑皮层突触体乙酰胆碱的释放。但临床研究结果并不支持ondansetron治疗能改善大脑皮层胆碱能功能的推测。其他促乙酰胆碱释放剂还包括：linopirdine、HP184、S-8510、KW-6055、indoloxaxine、denbufylline、JO1784、Thioperamide、zacopride、JTP-2942、montirelin、posatirelin、BIBN-99、ABT-148、4-氨基吡啶、氨基乙醇、芳基脲、东莨菪碱等。其中KW-6055促乙酰胆碱释放与神经元激活有关，目前该药处于临床前研究阶段；zacopride与ondansetron一样，同属5-HT3选择性阻滞剂；montirelin能增加胆碱的摄取或提高Ach的代谢，现在它正处于临床试验阶段；S-8510为苯二氮卓类部分逆转激动剂，它能促进Ach的释放及高亲和性胆碱的摄取，有望用于轻至中度痴呆的AD患者。3. 其他单胺能及递质替代药物　如zimeldine、tryptophan、alaproclate和m-chlorphenylpiperazine能提高5-HT3功能，但研究结果发现其作用很微弱。生长抑素、阿片类、ACTH及精氨酸-加压素也未证实其效果。另外，促甲状腺素释放激素的衍生物TTP2942、血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素拮抗剂也具有促ACh释放作用。2.2 胆碱酯酶抑制剂胆碱酯酶抑制剂（ChEI）能减少乙酰胆碱的降解，是目前最为成功的胆碱能增强剂。非选择性胆碱酯酶抑制剂包括四氢氨基丫啶（tacrine，tetrahydroaminoacrine，THA）、四羟氨基丫啶（velnacrine）、毒扁豆碱（physostigmine）等，其作用时间较短，前两者肝毒性大。庚烯毒扁豆碱（hetylstigmine）、加兰他敏（Galantamine）、Sna