中医对减少核苷类似物抗乙肝病毒耐药的研究现状.docVIP

中医对减少核苷类似物抗乙肝病毒耐药的研究现状 摘要：乙肝病毒耐药主要与病毒变异密切相关，中药能够有效地减少核苷类似物治疗后HBV所发生的YMDD变异，从基因分子水平研究中医辨证分型和乙肝病毒耐药的关系，筛选出能够减少核苷类药物耐药的中药单体及复方是今后中西医治疗慢性乙肝的切入点。现就近年来中医辨证论治、中药复方及单体的研究减少核苷类药物耐药作如下综述。 关键词：乙肝病毒耐药 中西医治疗 综述 慢性乙型肝炎是目前尚不能完全治愈的传染性疾病之一，抗病毒依然是治疗慢性乙肝的关键。其中核苷(酸)类似物和新型干扰素在控制慢性乙肝的活动和改善患者的预后方面表现出良好的效果。但随着病毒野生株病毒种群向优势株漂移变化，拉米夫定耐药的产生的比例随着治疗时间的延长而显著升高 [1、2、3]。近年来，高耐药基因屏障的抗病毒药物临床运用以及联合抗病毒一定程度给减少耐药带来了曙光,但远期疗效还不确切。许多学者希望能够以结合中医药学为桥梁，寻求突破。因此，乙型肝炎中医证治与乙肝病毒基因的相关性日益成为中西医研究的热点，从基因分子水平研究中医辨证分型,建立证型基因表达谱,进一步提高中医对本病的治疗水平，笔者就近年来中医辨证论治、中药复方、基本方等研究减少核苷类药物耐药作如下综述，供同道参考。 1、HBV对核苷酸(类)耐药的相关因素 HBV对核苷酸(类)耐药的相关因素主要包括以下几个方面：①HBV的DNA聚合酶是LMV等核苷(酸)类似物的作用靶点, 其中以拉米夫定为代表的L-嘧啶类似物主要与P基因片段YMDD基序上因自然发生变异或在药物的压力下发生变异,引起DNA聚合酶空间结构改变,从而引起耐药。②HBV病毒复制水平的高低、药物的选择压力、药物耐药的基因屏障、原野毒株可用的复制空间、耐药突变株的适应性也是耐药突变产生的主要影响因素。 2、中医药联合核苷类治疗，延缓病毒变异。 2.1辨证论治 慢性乙肝患者临床证型复杂多变，个体化治疗非常重要，采用辨证的方法治疗不仅可提高临床疗效，并可减少YMDD 变异。周仲瑛教授认为慢性肝炎多因湿热瘀毒，瘀滞肝络，日久肝脾失调，从而导致病情的迁延反复，形成慢性化[4]。邢练军等[5]通过大样本的临床回顾性调查形式对慢性乙型肝炎中医证型与病毒复制的关系进行总结, 临床上各证型的分布为肝郁脾虚 肝胆湿热瘀血阻络 肝肾阴虚 脾肾阳虚, 其中肝郁脾虚和肝胆湿热型与病毒复制状态具有显著的关联性, 建议在中医辨证治疗时应更多地采用清热、解毒、利湿和疏肝理气, 益气健脾等方法。蒋开平[6]等人对BCP双变异阳性的慢性乙型肝炎研究中发现,湿热中阻型及肝郁脾虚型在BCP双变异阳性的患者中较高,分别为54.24% (32/59)、36.36% (24/66)；朱清静等[7]探讨HBV前C区基因突变与慢性乙型肝炎中医证型的关系，结果湿热中阻患者HBV前C区突变率为61.1%（33/54），瘀血阻络型为57.6%（19/33），肝郁脾虚型为29.8%（14/47），肝肾阴虚型为38.1%（8/21），脾肾阳虚型为14.3%（1/7），结论提示HBV前C区突变与慢性乙型肝炎中医证型密切相关，湿热中阻型和瘀血阻络型突变率明显高于肝郁脾虚型和脾肾阳虚型。此外，李瀚旻[8]等进一步发现，HBV前C区不同位点变异与中医证候存在相关性。相同位点的变异率在不同证候之间不同,1762、1764位点的变异率,瘀血阻络证较高(92.5%, 90% )；1896、1899位点的变异率,肝郁脾虚证较高(16.78%, 50% )；有显著性差异,P0.001。上述临床研究为分子证候辨证提供了一定实验依据和研究基础，延缓、减少病毒变异，为辨病与辨证提供了切入点。 2.2中药复方 中药复方是中医证论治理论的具体体现, 在治疗52 周时, 拉米夫定联合补肾冲剂组无论是HBV-DNA 阳性率(6.45%) ,还是YMDD 变异率(3.23%)都比拉米夫定组低。上述研究显示疏肝健脾、补肾益气可以提高抗病毒疗效, 是减少耐药变异的可靠途径。 2.4单味药研究 单味药以及有效成分提取液对于治疗慢性乙肝也起到积极的作用。主要有苦味叶下珠及叶下珠[18],苦参及苦参素[19]等。彭立生等[20]报道叶下珠提取物体外不仅对全基因的HBV有抑制作用,还可能直接对X基因表达有抑制作用。谢志春等[21]采用反向间接血凝体外试验及乙型肝炎树鼩感染模型动物实验,从200种常用中草药中筛选出5种具有较高抑制HBsAg活性的中草药,即珍珠草、丹参、五倍子、桑椹子、仙茅,这5种药物可使HBsAg滴度从1: 32768降至1: 16。进一步在树鼩体内进行抗乙肝病毒抑制实验,结果显示珍珠草及五倍子有较强抗HBsAg作用。 3、展望 抗病毒是治疗慢性乙型肝炎治疗的关键，长期治疗必