明胶酶A及其与肿瘤侵袭转移相关的研究进展.pdfVIP

明胶酶A及其与肿瘤侵袭转移的相关研究进展1 王蓉，刘运德，李雪 天津医科大学医学检验学系, 天津 （300203 ） E-mail ：wangrong825@126.com 摘 要：恶性肿瘤病人治疗失败和致死的主要原因就是肿瘤的侵袭和转移。近年来，许多研 究都表明基质金属蛋白酶中的明胶酶A （mmp-2 ）参与并促进肿瘤的侵袭转移，因此，本文 就其与肿瘤侵袭转移的相关研究进展进行综述。 关键词：恶性肿瘤， 明胶酶A ， 侵袭， 转移 1. 引 言 恶性肿瘤病人治疗失败和致死的主要原因就是肿瘤的侵袭和转移，其中尤以肿瘤的转移 最为严重。在已知的恶性肿瘤中，除皮肤基底细胞癌、某些中枢神经系统肿瘤极少发生转移 外，其他绝大多数肿瘤伴随着疾病的进展，都可以发生转移。肿瘤细胞转移过程中的一个必 需步骤就是穿越基底膜，侵入周围基质，降解破坏细胞间质。该过程主要有三种蛋白溶酶参 与：(1)丝氨酸蛋白溶酶，包括尿激酶纤溶酶激活物(urokinase plasminogen activator，uPA) 、 弹性蛋白酶(elastase)、纤溶酶(piasmin)、组织蛋白酶G (cathepsln) 。(2)基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinase ，MMPs)，包括：明胶酶、基质胶原酶、溶基质素等。(3)半胱氨酸蛋白酶 (Cysteine proteases)、组织蛋白酶B和L(cathepsins B、L) 。他们能够降解基质成分，并具有不 同的特异性。其中，明胶酶A （MMP-2 ）是一种重要的细胞外基质降解酶，它通过对细胞外 [1] 基质中不同成分的降解，在肿瘤侵袭转移中起关键作用 。 2. 明胶酶A 基因 MMP-2 的基因位于人类染色体16q21，由l3个外显子和12个内含子组成。结构基因总长 度为27kb 。与其他金属蛋白酶不同的是：MMP-2基因5’旁侧序列启动子区域含有2个GC盒而 [2] 不是TATA盒 。 3. 明胶酶A 表达和激活的调节 3.1 明胶酶A 的表达及结构 MMP-2 以前酶原的形式由多种细胞分泌，如成纤维细胞、巨噬细胞、内皮细胞和恶性 肿瘤细胞等。其在肿瘤组织中以活性形式（分子量62kD ）和非活性形式（分子量72kD ）存 在[3] 。与其他金属蛋白酶相似，MMP-2分子中含有氨基末端片段、金属结合片段及羧基末端 片段，其中带有高度保守序列PRCGV ／NPD 的氨基末端具有一个不配对的半胱氨酸残基， 该残基与激活位点的锌原子相互作用,介导MMP-2 的前酶原状态；金属结合片段是公认的锌 1 本课题得到天津医科大学校重点学科基金资助，课题编号：2004xk47。 - 1 - 结合部位，含有旁侧带 2个组氨酸的保守序列HE—GH ；羧基末端具有类似凝血酶的片段， 该片段的具体功能尚未明确。此外，MMP-2还具有一个58个氨基酸残基组成的明胶结合片 [4] 段 。 3.2 明胶酶A 激活的调节 目前认为，MMP-2 的表达和功能调节发生于：①基因水平调节；② 酶原活化调节；③ 活化后调节，包括：细胞表面的结合以及与来源于肿瘤或宿主细胞的MMP抑制剂的相互作 用等多个不同的水平。 3.3.1 基因水平的调节 MEK1 信号途径在MMP-2 活化中起作用。Kurata等[5]，研究MMP-2 激活时MEK1 的信号 作用，发现转化活性形式MEK1 的细胞能极大增加MMP-2 的分泌和活化，并且增加了细胞 的侵袭性。相反，用PD98059(一种MEK 1 特异性抑制物)处理的细胞，其极大地抑制了MMP-2 的分泌和活化；但用wortrnannin(一种PI3 激酶抑制物)处理细胞，则不影响MMP-2 的分泌和 活化。故从研究结果可以证明，MEK-MAP激酶途径在MMP-2 分