Keap1Nrf2ARE化学通路在抗氧化过程中作用.pdfVIP

“ ‘“ 。 。 黔 ?。j。 ’j l—N rf2／AR ；Keap E化学通路 在抗氧化过程中的作用 熬蔡旗旗卢中秋 目前认为多种疾病的发生、发展均与氧化应激相 关【l-2]。20世纪50年代英国学者DenhamHarman即认代谢酶；非酶类系统主要为小分子物质，如巯基化合物、 为在代谢过程中不断产生的自由基可攻击大分子物 维生素C及维生素E等小分子物质。酶类反应系统可 质，增加DNA突变，造成功能蛋白合成误差，破坏细胞发挥慢速、长效的抗氧化和解毒作用，非酶类系统则可 膜结构，促进核酸和蛋白质的分子内和分子问逐步发 起到短效而迅速的抗氧化和解毒作用，两者联合作用可 生化学交联反应，使细胞不能发挥正常的功能，终至死 有效清除氧自由基、稳定细胞环境和预防组织器官受到 亡，从而引发机体衰老、诱发肿瘤等恶性疾病(31。有研究氧化损害。近十余年多位国外学者均认为，Ⅱ相代蚶酶 认为，氧化应激在风湿病、糖尿病、心血管疾病、癌症及 对由亲电子试剂和活性氧中间产物所致恶性肿瘤的诱 其他多种慢性疾病的发生和发展及老化中扮演了举足 导治疗作用较充分、安全、有效。而Nrf2作为抗氧化酶 轻重的角色【l-71。另外有研究发现，一些农药中毒引起的表达过程中的关键凶子，对于稳定氧化一抗氧化的平衡， 肺损伤如“百草枯肺”的起始环节即为氧化一抗氧化作 减轻氧化应激导致的损害可起到关键性的作用。 用的失衡，形成大量活性氧，其不仅可直接损伤细胞与 组织，且可诱导肺泡Ⅱ型细胞的凋亡18--91。业已证实，氧CNC转录因子家族成员中活力最强的转录调节因子I加I。 化应激过程中活性氧簇(ROS)是主要的氧化剂，具有很 强的氧化能力，同时也是引起各种损伤的主要冈子，易 有高度的同源性，但是表达的组织及各自的生物学作用 产生连锁反应，且对蛋白质、核酸、脂质等均可产生损 害作朋，从而引起机体功能性的损伤。核冈子E2相关 因子2(Nrf2)被认为是凋节细胞内众多抗氧化物表达 的关键性冈子，具有维持细胞氧化一抗氧化平衡、抑制 现的，其核心元件位于8珠蛋白基凶簇的基冈调节区 凋亡、抗炎的多重生物活性；其与Kelch样环氧氯丙烷 谢性和解毒组织器官中表达，是调节抗氧化廊激反应的 相关蛋白一1(Keapl)及抗氧化反应序列元件(ARE)共同 重要转录冈子。在不同种类的人类和鼠、鸡等动物的环 构成Nrf2一Keapl／ARE通路，对机体多种抗氧化酶的表 达进行调节和控制，从而在氧化应激反应巾起着重要 氧氯丙烷相关蛋白(ECH蛋白)巾进行同源性分析发现 作用。本文就该领域的研究进展作一综述。 的Nrf2基因含有多个高度同源性结构域，分别被命名 1 Nrf2在氧化应激中的重要作用 1．1 Nff2与抗氧化防御体系机体有两类抗氧化防御 体系，包括酶类反应系统和非酶类系统，酶类反应系统 其功能，但其精确功能尚未深入了解日1。 1．2 包括过氧化物岐化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶 Nrf2是调节抗氧化应激反应的重要转录因子 在目前的相关研究中，Nrf2被认为在参与细胞抗氧化应 激和外源性有毒物质诱导的主要防御机制中发挥重要 基金项目：浙江省医学扶植重点建设学科计划项目 作用，是外源性有毒物质和氧化应激的感受器，与炎症 (07-F04)；浙江省教育厅科研重点资助项目(Z200803373)；浙江 反应、呼吸系统疾病、恶性肿瘤、癌前病变、心血管疾病 省自然科学基金资助项目(Y一2080977) 作者单位：325000温州医学院附属第一医院急诊科 的发生和发展有紧密的联系。Ⅱ相解毒酶或抗氧化基冈 的诱导、激