抗HCV小分子化合物的研究.pdfVIP

李敏然，等．抗ＨＣＶ小分子化合物的研究 ４９３ ＨＣＶ 李敏然，徐小元 （北京大学第一医院感染性疾病科，北京 １０００３４） 摘要：目前抗ＨＣＶ治疗的标准疗法是聚乙二醇干扰素（ＰＥＧ－ＩＦＮ）联合利巴韦林（ＲＢＶ），但仍有部分患者不能达到治愈。近 年来，靶向针对ＨＣＶ 生活周期中病毒蛋白的小分子化合物的研究得到了迅速发展，小分子化合物联合ＰＥＧ－ＩＦＮ、ＲＢＶ三联治疗可 以提高持续病毒学应答率。而对于不能应用／耐受干扰素治疗的慢性丙型肝炎患者，各类小分子化合物之间的联合抗病毒治疗也 可取得较好的疗效。因此，认为小分子化合物给今后慢性丙型肝炎治疗带来新的希望。 关键词：肝炎病毒属；酶抑制剂；抗病毒药；综述 中图分类号：Ｒ５１２．６３　　　文献标志码：Ａ　　　文章编号：１００１ －５２５６（２０１４）０６ －０４９３ －０３ Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｄｉｒｅｃｔ－ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ＬＩＭｉｎｒａｎ，ＸＵＸｉａｏｙｕａｎ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｐｅｋｉｎｇ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３４，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｔｈｅ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｔａｎｄａｒｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ （ＨＣＶ）ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｓ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆｐｅｇｙｌａｔｅｄ ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ （ＰＥＧ－ＩＦＮ）ａｎｄ ｒｉｂａｖｉｒｉｎ．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｉｔ ｒｅｍａｉｎｓ ｉｎｃｕｒａｂｌｅ ｉｎ ｓｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｄｉｒｅｃｔ ａｃｔｉｎｇ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔｓ （ＤＡＡｓ）ｔｈａｔ ｔａｒｇｅｔ ｓｐｅｃｉｆｉｃ ＨＣＶ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎ ＨＣＶ ｌｉｆｅ ｃｙｃｌｅｈａｖｅｂｅｅｎｄｅｖｅｌｏｐｅｄｒａｐｉｄｌｙ．Ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＰＥＧ－ＩＦＮ，ｒｉｂａｖｉｒｉｎ，ａｎｄ ＤＡＡｓｃａｎｉｎｃｒｅａｓｅｔｈｅ ｓｕｓｔａｉｎｅｄｖｉｒｏ ｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｒｏｎｉｃｈｅｐａｔｉｔｉｓＣ （ＣＨＣ）．Ｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｈｏｃａｎｎｏｔｕｓｅｏｒｔｏｌｅｒａｔｅｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎｔｈｅｒａｐｙ，ａｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆ ｖａｒｉｏｕｓ ＤＡＡｓｈａｓ ｇｏｏｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ，ＤＡＡｓｂｒｉｎｇ ｎｅｗ ｈｏｐｅ ｆｏｒｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆＣＨＣ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ： ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ；ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ；ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｇｅｎｔ；ｒｅｖｉｅｗ 　　目前仍有相当部分慢性丙型肝炎（ＣＨＣ）患者不能通过聚 割的底物类似物共价性竞争结合ＮＳ３／４Ａ蛋白酶的反应中心； 乙二醇干扰素（ＰＥＧ－ＩＦＮ）联合利巴韦林（ＲＢＶ）获得持续病 后者是ＮＳ３／４Ａ蛋白酶自切割后的Ｎ末端产物可非共价结合 毒学应答（ＳＶＲ）。近年来国外研发的特异性针对ＨＣＶ基因非 ＮＳ３／４Ａ蛋白酶的活性位点，故两者均可降低 ＮＳ３／４Ａ 蛋白酶 ［１］ 结构区的小分子化合物为ＣＨＣ抗病毒治疗提供了新的选择。 的活性，从而抑制ＨＣＶ 的复制 。 非结构蛋白（ＮＳ）包括 ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５Ａ 和ＮＳ５Ｂ， １．１　第一代蛋白酶抑制剂　 ２０１１ 年在欧美上市的Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ 对ＨＣＶ生命周期的各阶段起调控作用。而小分子化合物通过 和Ｂｏｃｅｐｒｅｖｉｒ，为底物类似物抑制剂。临床研究表明ＰＥＧ－ＩＦＮ 抑制上述各种ＮＳ而发挥抗病毒作用，这些药物