缺血性卒中神经保护药物的临床前和临床研究分析及进展.pdfVIP

1：垫!!，∑型：!!：!!·! 生国堕鱼簦瘟苤圭!!!!生!旦!!旦笠!!鲞箜!塑垦!i!』鱼!堡!盟!!竺旦b堕堕1 ·综述· 缺血性卒中神经保护药物的临床前和 临床研究分析及进展 刘毅 孙智善孟然 吉训明 关键词： 脑缺血：卒中；神经保护药；牛物医学研究；综述 doi：10．3969／j．issn．1672—5921．2013．02．014 自由基清除剂、磷脂酰胆碱前体物、钠通道阻滞剂、 缺血I生脑损伤(卒巾)的研究始于20世纪70年 代，在早期，通过对卒中发病机制和调节介质的研究， 钙螯合剂、一氧化氮抑制剂、血清素激动剂、阿片类 提示神经保护药是潜在、有效的干预和治疗药物。此 拮抗剂、生长因子、白细胞黏附抑制剂、1一氨基丁酸 后，大量研究采用动物模型来探讨缺血后脑内生化和 激动剂等。其中钙通道阻断剂和谷氨酸受体拮抗剂 分子生物学的改变，证实部分药物确实具有一定神经 在临床前实验和临床试验的数量最多，规模最大。我 保护作用，为神经保护药物在临床中的应用提供了依 们拟对这两种药物从临床前试验到临床试验的研发 及结果进行介绍，分析临床前与临床研究之间结果差 据?通过MEDLINE检索引擎(PubMed)以“neuropro— 异巨大的原因。并对最新的神经保护药物研究的进 teetion”和“stroke”为关键词搜索文献，结果发现 20世纪90年代以前，无相关文献；而在随后的几展予以介绍。 年，相关的研究成倍数增长=显示，卒中神经保护的 1钙通道阻滞剂 研究正逐渐成为生物医学的研究重点： 神经元电压门控阳离子通道调节钙、钠、钾的跨 传统意义上的神经保护是指通过拮抗、阻滞或减 膜转运。在急性缺血性卒中发病过程中，离子通道 慢卒中发病过程中，引起不可逆缺血性脑损伤的生物 受损，特别是钙离子稳态被破坏，钙内流增多并通过 化学和分子生物学物质水平的改变，来改善疾病的预 一系列病理生理学的改变最终影响细胞状态，导致 后。卒中研究中的神经保护不包括溶栓[如组织型纤 缺血后脑组织的损伤。卒中治疗方案之一是阻断神 经元电压门控离子通道，保护神经元。尼莫地平是 溶酶原激活剂(rt—PA)、尿激酶、血管内机械装置干预 等]、抗血栓药(肝素、低分子量肝素)、抗血小板聚集 卒中研究最为广泛且深入的钙通道阻滞剂。 尼莫地平是1，4一二氢吡啶钙通道的拮抗剂，对 药物(如阿司匹林、Dipyridamole、Abciximab)及纤维 原蛋白清除药物(如Ancrod)等治疗措施。 神经元作用强，并选择性地作用于脑血管平滑肌，适 卒中神经保护药物的研究历经20余年，有超过 用于治疗蛛网膜下腔出血引发的脑血管痉挛，并可 减轻神经功能的损伤口。 100项的临床试验。但是，伴随2005年和2006年新 1．1临床前研究 英格兰医学杂志发表的2篇以NXY-059为代表的氧 自由基清除剂临床试验的阴性结果，神经保护药物 已有超过250项临床前动物实验探讨尼莫地平 的研发陷入了深深的漩涡1’2。提示研究界有必要 对缺血性卒中的保护作用。其中有20项是脑内注射 对以往的临床前研究与临床研究进行评价。根据国 尼莫地平‘4。，有10项研究结果显示具有保护作用；而 际卒中中心最新数据表明，目前研究规模较大的神 另有7项通过测量脑梗死体积的变化，发现其无明显 经保护药物包括钙通道阻滞剂、谷氨酸受体拮抗剂、 的脑保护作用。值得说明的是，在10项阳性结果的 实验中，尼莫地平均是在缺血