人胰岛淀粉样多肽hIAPP单体及二聚体与POPG磷脂膜相互作用分子动力学模拟研究.pdfVIP

结 39 詩 文m 4 i 致谢 45 攻读 硕士期 间参加学术会议及论文发表情况 46 II Y 摘 要 一-型糖尿病 的发病与人胰 岛淀粉样多肽 h（um an islet am yloid polypeptide - hIA PP 或 A m ylin) 的病理性聚集密切相关 。越来越 多的实验数据表 明 hIA PP 的 细胞毒性很可能是 由hIA PP 聚集形成 的低聚体与人 p 细胞膜 的相互作用导致 的， 因此研 究 h IA PP -细 胞膜 的相 互 作 用对 了解 h IA P P 的细 胞 毒性 机理 有着 非 常重要 的意义 。然而 ， 由于 实验 方 法 在 空 间分辨 和 叫 间分辨 h 的局 限性 ，H 前对 h IA PP 与细 胞膜相 互作 用过程 的原子 水平信 息 并不 完全 了解 。分 子动 力学模拟 可 以给 出 原子尺度上 二者 相互 作用 的详 细 过程 ，从而 弥补 实验 方法 的不 足 。木 文 中 ，我们 米 用 全 原子 分子 动 力 学 枚 拟 研 究 了 h IA PP 单 体 m（onom er) 及 二 聚 体 （d im er) 与 PO PG 磷 脂 膜 的相 互 作 用 过 程 。能量 分 析 显示 ，静 电作 用 ，尤 其 是 带 正 电的 LysK A rg il与 PO PG 磷脂股 的静 电吸引，在 h IA PP 与磷脂 的相互作用过程 中起 主 导作用 。在这 一过程 中 ，h IA PP 的一聚化 主 要通 过肽 链 C 端 的 20-37 这个 片段 完成 。对 二聚体 与单 体体 系 中位于 PO PG 分子亲水头 部 的磷 原子位置涨落 、疏水 尾 巴序参数 SCD 以及 PO PG 膜 度 的对 比分 析表 明 ：h IA PP 二 聚体对 PO PG 磷脂 膜稳 定性 的影 响远 高于 爷体 ，并且这种影 响来 自于二 聚体 内部肽链之 间相互作用 的协 同性 ，这种 协 同性有 可 能是 hIA PP 低 聚体 毒性 的来 源 。这 些研 究 结果对进 一步 理解 h IA PP 与 生物膜 的相 互 作用 以及 h IA PP 低 聚休 破 坏 生物膜 的分子 机 制 具 有 重 要 作 用 。 关键词 ：h IA PP 、PO PG 生物 双 层膜 、蛋 白-膜 相 互 作用 、分子 动 力学 ill A B S T R A C T T he aggregation of hum an islet am y lo id po lypeptide (h IA PP or am y lin) is associated w ith the pathogenesis of type 2 d iabetes m ellitu s. Increasing