连翘酯苷吸收及代谢与研究.pdfVIP

目 录 英文缩略语表……………………………………………………………………………l 中文摘要…………………………………………………………………………………2 英文摘要…………………………………………………………………………………4 文献综述…………………………………………………………………………………．6 前言………………………………………………………………………………………27翮舌………………………………………………………………………………………27 第一章大鼠血浆中FTA的LC．MS／MS测定方法的建立…………………………．29 第二章FTA的药物动力学研究………………………………………………………．39 第一节lil渔在大鼠体内的药代动力学研究………………………………………39 第二节量TA在机体中稳定性研究…………………………………………………45 第三章m肠道吸收转运机理研究…………………………………………………．50 第四章m在大鼠体内排泄途径的研究……………………………………………．“ 第五章m在大鼠体内代谢途径的研究……………………………………………．72 结语………………………………………………………………………………………86 参考文献…………………………………………………………………………………87 致谢………………………………………………………………………………………9l 作者简介…………………………………………………………………………………92 连翘焉苷的吸收和代谢研究 英文缩略语表 -1- t‘ 连翘焉苷的吸收和代谢研究 摘要 连翘为木犀科植物连翘(For啪ia 寒，具有清热解毒的功效，尤其对有病毒或细菌引起的上呼吸道感染有显著地疗效 【I．21。连翘中所含苯乙醇类成分具有保护肝脏、消退黄疸的功效，其苷元咖啡酸及结 苷类且是连翘的主要有效成分之一。FTA和连翘苷通常被作为连翘药材的主要质控 近年来，对F1’A的药理作用的研究中，发现其具有抗菌‘引、抗病毒【10。111、抗氧化【8-91 以及松弛血管【12】等生物活性，但对FTA的药代动力学研究甚少。本论文采用高灵 敏度的LC．MS／MS技术，以整体实验动物和体外细胞模型研究给予连翘酯苷后的药 代动力学特性，包括其原型药物成分的吸收及代谢产物的测定。阐释FTA的药代动 力学过程和规律。 首先，本文首次建立了高效、灵敏、稳定可靠地LC．MS／MS分析方法测定F1A 在大鼠血浆中的含量。本方法选用表儿茶精作为内标物，并采用固相萃取法作为样 n卧nL范围内呈现良好的线性，并且此方法的最低检测限和最低定量限分别为O．2 和l 回收率在81．3％～85．O％之间，均达到生物样品测定方法学的要求。 其次，本文首次应用已经建立的LC．MS／MS分析方法，研究了F1’A在大鼠体内 的药代动力学特性。体内药代动力学结果表明大鼠口服FTA(100 mg／kg)后，达峰 时间非常短(Tn峨20mill)， n咖L)，并且 但其最大血药浓度低(C一122．2±45．4 min， 在体内消除快，静脉和口服FTA后其tl，2抛分别为76．8±26．5min及74．7±13．3 其AUC帆分别为570．5±69．2pg 生物利用度很低，仅为0．5％。FTA机体稳定性的研究结果显示大鼠胃内容物对FTA 无明显影响，而在小肠和大肠内容物中FTA均有不同程度的降解，其中在大肠内容 物中降解最为明显，其降解率为38．7％。并且在FTApH环境稳定性研究中发现FTA 在酸性下稳定，而在弱碱性和碱性条件易降解，从而表明在血浆和大肠中pH环境 是引起FTA稳定性下降的主要因素。 再次，本文首次建立了体外Caco．2细胞模型，并以此模型对FT