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工艺验证（PV）的定义与目的 定义:用文件证明生产工艺系统在其正常操作环境下能够实现预定功能。 生产工艺验证的目的: 1.为系统控制提供文件化的证据 2.评价生产方法 3.保证工艺/产品达到标准 4.保证可靠性 5.保证产品均一/均匀 验证 可靠的, 可重复的, 被控制的 至少3个连续批号 – 可重复的 必须调查失误 如果实验方法改变，原理应该被记录在案 记录下偏差，决定和理由 验证不改进工艺 不要验证不好的工艺 工艺验证 常见的验证方式： 根据产品工艺的要求以及原辅料变更、 设备工艺变更等均需经过验证的规定，可 以分为四种类型： （1）前验证：正式投产前的质量活动， 是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证； 工艺验证 （2）同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据，以证明 某项工艺达到了预定要求的活动； （3）回顾性验证：用历史数据的统计分 析为基础，证实正式生产工艺条件使用性 的验证。 工艺验证 （4）再验证：一项工艺、一个过程、一 个系统、一个设备或一种材料经过验证并 在使用一个阶段以后进行的验证，证实已 验证的状态没有发生飘移。 关键工序需要定期进行再验证。 工艺验证的前题条件 1. 空气净化系统、水系统、公用工程系统已经过验证合格； 2. 生产设备已完成仪器的校正、安装确认与运行确认 3. 检验方法已通过验证 4. 原辅料、内包装材料、外包装材料供应商已经过质量审计 5. 人员已经过相关的培训 6. 标准规程和操作过程（“工艺”）已建立 关键工艺步骤的验证 并不是所有的工艺步骤都需要验证 要将验证的重点放在关键工艺步骤上 关键步骤包括： 任何改变产品形状的步骤 所有影响产品均一性的步骤 所有影响鉴定、纯度或规格的步骤 包括延长储存的步骤 验证 关键因子或参数 必须被确定 在验证期间必须被监控 可能会影响产品质量 限度 设定限制 市场认可的限额 稳定性的规格 放行的规格 验证的范围 ?工艺验证方案基本要求 1、重现性（要验证三批）和规模 2、进行“最差情况”下的挑战性研究 4、验证方案应尽可能的简捷、具体 5、提供的检测报告——应包括所有信息 6、尽可能的确定关键变量和变化范围 7、具体的取样方法 8、可靠的检测方法 9、明确操作人员并进行培训 （尤其是增加的特定 项目） 10、验证方案可以采取多种形式： ——按实际情况设计验证方案 工艺验证应考虑： 工艺的生产能力 产品均一性/均匀性 产品纯度 产品质量 可以适当分组（按产品、工艺、设备的最差情况分类，以减少工作负荷） 工艺验证方案应具有下列要素 a） 工艺概述 b） 研究概述 c） 所用的具体设备/设施（包括测量仪、监测仪/记录设备）及其校验状态 d）需监测的变量 e）使用的物料－何时何地、如何使用及使用多少 f）? 产品的生产特性/需监测的方面及检测方法 g） 可接受限度 h） 时间表 i）? 人员职责 j）? 记录和评价结果的详细方法，包括统计分析 验证方案中的试验要求 验证方案中的试验部分：要尽可能的全面清楚的描述 要采用列表的办法 可接受标准和分析结果 用统计学方法评价试验结果 工艺验证报告 a) 将工艺（包括详细的关键步骤）记录下来。 b) 对生产和最终检测结果详细总结，包括失败的试验数据。当不能包括原始数据时，应说明原始数据的来历和如何找到原始资料。 c)?任何附加工作或相对于验证方案的偏移都应该和解释一起记录在验证方案中。 d)?将结果和预设目标进行对照和审核。 e)?在完成所有的修正或重复工作后，由负责验证的小组/人作出正式的接受/拒绝验证结果的决定。 原料药工艺验证的规模要求 1 化学合成部分的验证规模一般为商业批量的80%~120% 2 微粉处理（如磨粉、筛粉、包装操作）的验证规模一般为商业批量的20%~200% 原料药关键工艺步骤和关键工艺参数 关键工艺步骤 有相变的步骤（溶解、结晶、离心、 过滤等） 引起化学反应的步骤 改变温度或PH值的步骤 多批原料的混合及引起表面积、粒度、堆密度或均匀性变化的步骤 除去关键杂质的步骤 引入关键杂质的步骤 关键工艺参数 包括配料比、物料浓度、反应温度、PH值、压力、反应时间等。 离心工艺的验证 离心工艺的验证是用于验证离心、洗涤的效能。 通过增加取样，监测每台离心机的工艺参数，包括离心洗涤所用溶剂的浓度及用量，洗涤的顺序，离心、洗涤、甩干的时间。 一般离心后每机湿料至少取一个样品，测定色谱纯度（HPLC/GC）、PH值、干燥失重等项目，以证明每机离心