细菌耐药与临床对策(new).docVIP

细菌耐药与临床对策 童明庆 刘根焰 南京医科大学第一附属医院 抗菌药药效动力学研究室（210029） 近年来由于抗生素的广泛应用，细菌的耐药问题越来越严重。历史和现实的教训告诉我们：任何一种抗生素一旦问世，很快就会产生耐药株，产生耐药株的时间周期短则几年，长则十几年（表1）。目前，细菌的耐药问题已成为全球的严重问题，为此WHO专门发表了针对细菌耐药问题的专家建议（）。本文就如何认识和克服细菌的耐药问题试从几个方面作一些阐述。 表1 ANTIBIOTIC DISCOVERY AND RESISTANCE DEVELOPMENT 1 细菌的主要耐药机制 1.1 产生灭活抗生素的各种酶 1.1.1 β－内酰胺酶（β－lactamase） β－内酰胺类抗生素都共同具有一个核心β－内酰胺环，其基本作用机制是与细菌的青霉素结合蛋白结合，从而抑制细菌细胞壁的合成。产生β－内酰胺酶是细菌对β－内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要原因。细菌产生的β－内酰胺酶，可借助其分子中的丝氨酸活性位点，与β－内酰胺环结合并打开β－内酰胺环，导致药物失活。迄今为止报道的β－内酰胺酶已超过300种，1995年Bush等将其分为四型:第1型为不被克拉维酸抑制的头孢菌素酶;第2型为能被克拉维酸抑制的β－内酰胺酶;第3型为不被所有β－内酰胺酶抑制剂抑制的金属β－内酰胺酶（需Zn2+活化），可被乙二胺四乙酸和P-chloromercuribenzate所抑制;第4型为不被克拉维酸抑制的青霉素酶。临床常见的β－内酰胺酶有超广谱β－内酰胺酶、头孢菌素酶（AmpC酶）和金属酶。 1.1.1.1 超广谱β-内酰胺酶（Extended-Spectrumβ-lactamases ，ESBLs） ESBLs是一类能够水解青霉素类、头孢菌素类及单环类抗生素的β-内酰胺酶, 属Bush分型中的2型β-内酰胺酶，其活性能被某些β-内酰胺酶抑制剂（棒酸、舒巴坦、他唑巴坦）所抑制。ESBLs主要由普通β-内酰胺酶基因（TEM-1,TEM-2和SHV-1等）突变而来，其耐药性多由质粒介导。自1983年在德国首次发现ESBLs以来,目前已报道的TEM类ESBLs已有90多种,SHV类ESBLs 多于25种。TEM型和SHV型ESBLs主要发现于肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌，亦发现于变形杆菌属、普罗威登斯菌属和其他肠杆菌科细菌[3]。 国内近年来随着三代头孢菌素的广泛使用,产ESBLs菌的检出率逐年增加。NCCLs规定,凡临床分离的大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌均应监测是否为产ESBLs菌株；若产生,无论体外对第三代头孢菌素、氨曲南的药敏结果如何,均应报告对三代头孢菌素及氨曲南耐药。另外，ESBLs菌株不仅对β－内酰胺类抗生素有很高的耐药率，而且对氨基糖苷类、喹喏酮类耐药率也在60%左右，因此，临床遇到由ESBLs引起的感染时，建议首选含β－内酰胺酶抑制剂的复方抗生素制剂或亚胺培南；对于头孢吡肟等四代头孢，尚有争议，根据抗菌药的PK/PD理论，适当改变给药剂量和给药间隔，以使血药浓度超过细菌MIC的时间达40％给药间隔以上，或许是有效的。 1.1.1.2头孢菌素酶（AmpC酶） 属Bush分类中的1型(Ⅰ型)β－内酰胺酶。通常将其分为由染色体介导产生的AmpC β－内酰胺酶和由质粒介导产生的AmpC β－内酰胺酶,前者的产生菌有阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等,后者主要由肺炎克雷伯氏菌和大肠埃希氏菌产生。AmpC酶可作用于大多数青霉素,第一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素。而第四代头孢菌素、碳青霉烯类不受该酶作用。该酶不能被β－内酰胺酶抑制剂所抑制。AmpC β－内酰胺酶的产生有2种可能：①在诱导剂存在时暂时高水平产生,当诱导剂不存在时,酶产量随之下降，三代头孢菌素、棒酸和碳青霉烯类抗生素是诱导型AmpC酶的强诱导剂；②染色体上控制酶表达的基因发生突变,导致AmpC酶持续稳定高水平表达。由高产AmpC酶耐药菌引起的感染死亡率很高。 实际上,所有的革兰氏阴性菌都能产生染色体介导的AmpC头孢菌素酶,在多数情况下为低水平表达；在肠杆菌、柠檬酸杆菌、沙雷氏菌、铜绿假单胞菌中可高频诱导产生，且常为高产突变株。当临床出现上述细菌感染，开始几天三代头孢菌素治疗敏感，而随后发生耐药时，我们可怀疑为高产AmpC酶的细菌感染，四代头孢菌素和碳青霉烯类抗生素不受其影响，可供临床选用。含酶抑制剂的复方制剂不能用于治疗产AmpC酶菌株的感染。 1.1.1.3碳青霉烯酶 碳青霉烯酶是指所有能够水解亚胺培南或美罗培南等碳青霉烯类抗生素的一类β－内酰胺酶。分别属于Bush分型中的3型和2d、2f亚型。其中3型酶又称金属β－内酰胺酶，由染色体、质粒或转座子介导，可见于铜绿假单胞菌、不动杆菌和多数肠杆菌科细菌。而2d、2f