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局部麻醉剂苯佐卡因的合成研究 摘要： 本综述简单介绍了对氨基苯甲酸乙酯的基本性质及用途，主要介绍了其制备方法。制备对氨基苯甲酸乙酯主要有三种原料，即硝基苯甲酸、对甲基苯胺、甲苯。本文重点介绍了以这三种方法为原料，合成对氨基苯甲酸乙酯的具体步骤。 关键词：制备，硝基苯甲酸，对甲基苯胺，甲苯。 正文： 1.1简介 1.1.1基本性质 对氨基苯甲酸乙酯，别名苯佐卡因。无色斜方形结晶，无嗅无味，分子量165.19，熔点88-90℃，易溶于醇、醚、氯仿，能溶于杏仁油、橄榄油、稀酸，难溶于水。 遇明火、高热可燃。其粉体与空气可形成爆炸性混合物，当达到一定浓度时，遇火星会发生爆炸。受高热分解放出有毒的气体。 1.1.2用途 苯佐卡因主要用于医药、塑料和涂料等生产中。它作为一种非水溶性的局部麻醉药，有止痛、止痒作用。主要用于创面、溃疡面、粘膜表面和痔疮麻醉止痛和痒症，其软膏还可用作鼻咽导管、内突窥镜等润滑止痛。苯佐卡因作用的特点是起效迅速，约30秒钟左右即可产生止痛作用，且对粘膜无渗透性，毒性低，不会影响心血管系统和神经系统。相对于其他一些局麻药，苯佐卡因还有一个显著的优点:它是一种脂溶性较强的药物，易与粘膜或皮肤的脂层结合，不易透过而进入人体内产生毒性[1]。其作用原理是阻断神经末梢，以解除疼痛与不适。以苯佐卡因为前体原料合成的奥索仿、奥索卡因、普鲁卡因等麻醉药物，具有稳定性好、起效快、维持时间长和副作用小等优点，因而得到广泛的使用[2,3]。 1.2制备方法 1.2.1对硝基苯甲酸为原料的制备方法[4] 1.2.1.1先还原后酯化法 在氨水的条件下，用硫酸亚铁还原对硝基苯甲酸得到对氨基苯甲酸，然后在酸性条件下用乙醇酷化对氨基苯甲酸制备苯佐卡因。方法如下图1.1所示。在反应中，硫酸亚铁在碱性环境下易形成氢氧化物沉淀。硫酸亚铁还原生成的对氨基苯甲酸，由于其碳基与铁离子形成不溶性沉淀，而混于铁泥中不易分离。此外对氨基苯甲酸的化学活性比对硝基苯甲酸的活性低，故第二步酷化反应的效率也不高，产物的收率较低。 1.2.1.2先酯化后还原法 采用浓硫酸为催化剂，对硝基苯甲酸与乙醇进行酷化反应得对硝基苯甲酸乙酷，然后以铁粉还原对硝基苯甲酸乙酷制备苯佐卡因粗品，最后用乙醇对苯佐卡因粗品进行精制得产品。本方法为国内大部分生产厂家所采用，其合成路线见图1.2。 1.2.1.3对硝基苯甲酞氯法 用氯化亚矾与对硝基苯甲酸反应得到对硝基苯甲酞氯，然后加入无水乙醇制备对硝基苯甲酸乙酷，最后用铁粉还原得到苯佐卡因产品。合成路线如下图1.3所示。 1.2.1.4一步制备法[5] 在无水乙醇中通入干燥的氯化氢气体，然后加入对硝基苯甲酸，以金属锡作催化剂，直接制备苯佐卡因产品。制备反应式如图1.4所示。本方法工艺简单，反应周期短，所得产品纯度高，收率也高。但催化剂金属锡的价格较贵。 1.2.2对甲基苯胺为原料的合成方法[4] 先用乙酸对甲基苯胺进行酞胺化，然后用高锰酸钾将苯环上的甲基氧化成酸，加入盐酸水解得到对氨基苯甲酸，最后用乙醇与对氨基苯甲酸反应制备苯佐卡因产品。其合成路线见图1.5。在本合成方法中虽然所用的条件较温和，但反应步骤多，产品收率低。 1.2.3甲苯为原料的制备方法[6] 1.2.3.1甲苯一硝化一氧化法 甲苯硝化制得对硝基甲苯，然后将对硝基甲苯中的甲基氧化制得对硝基苯甲酸，再用还原剂将对硝基苯甲酸中的硝基还原，得对氨基苯甲酸，最后将对氨基苯甲酸酷化制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.6所示。 1.2.3.2甲苯一硝化一还原法 甲苯硝化制对硝基甲苯，再将对硝基甲苯还原得对氨基甲苯，然后用醋酸醉和对氨基甲苯作用制得对甲基乙酞苯胺，再用高锰酸钾将对甲基乙酞苯胺氧化制得对乙酞胺基苯甲酸，最后用无水乙醇和对乙酞氨基苯甲酸发生酷化反应制得苯佐卡因。其基本反应过程如下图1.7。 1.2.3.3甲苯一硝化一氧化酒旨化一还原法 甲苯硝化制对硝基甲苯，对硝基甲苯氧化制对硝基苯甲酸，再将对硝基苯甲酸酷化生成对硝基苯甲酸乙酷，最后将对硝基苯甲酸乙酷中的硝基还原制备苯佐卡因。其反应过程如下图1.8。 实验设计 1.实验原理 2.实验试剂 对甲苯胺、高锰酸钾、无水乙醇、95%乙醇溶液、乙醚、锌粉、无水硫酸镁、七水硫酸镁、浓盐酸、18%盐酸溶液、浓硫酸、冰醋酸、10%氨水溶液、10%碳酸钠溶液。 3.实验装置 4.实验步骤 （一）对甲基乙酰苯胺 在100mL圆底烧瓶中，加入10.7g（0.1mol）对甲苯胺、14.4mL（0.25mol）冰醋酸、0.1g锌粉（=0.1g），搭建装置（图1），加热，温度保持100～110℃，当反应温度自动降低时，表示反应结束。取下圆底烧瓶，将药品倒入放有冰水的500mL烧杯中，冷却结晶，抽滤，滤渣即对甲基乙酰苯胺。取2g对甲基乙酰苯胺放入50mL圆底烧瓶中