肿瘤靶向纳米制剂的研究.pdfVIP

肿瘤靶向纳米制剂的研究 高钟镐 陈卫黄伟 沈圆圆 金明姬 中国医学科学院药物研究所 摘 要 本文利用肿瘤组织生化微环境独特的特点，设计一种在体内既能长循环又能在 肿瘤弱酸性条件下完成细胞内主动转运的纳米胶束。胶束表面修饰具有长循环作用 的聚乙二醇，可有效地蓄积在肿瘤组织中。胶束一旦进入酸性肿瘤微环境后，由于 正负电荷的中和，迫使带正电的靶向配体自动暴露于胶束表面，实现胶束的主动转 运。利用小鼠脊背窗模型来评价纳米胶束在恶性肿瘤血管中的释放。用各种恶性肿 瘤模型来评价包封于纳米胶束中的抗恶性肿瘤药物的治疗作用，为发展新型的抗恶 性肿瘤的药物治疗策略提供依据。 1) 肿瘤靶向 在治疗肿瘤时，药物或载体首先被动蓄积到肿瘤组织中，进入肿瘤细胞间隙的 药物或载体必须迅速主动转运到细胞内才能达到有效的治疗目的，否则滞留在组织 内的药物将被降解或排除。因此，肿瘤靶向需要被动蓄积和主动转运过程。被动蓄 积取决于载体在肿瘤血管中的释放和在淋巴管中的排除量，载体在体内的循环时间 越长，粒径越小，血管壁细胞间隙孔径和分布越大，穿过肿瘤血管进入细胞间隙的 药物量就越多。同时减少淋巴微循环中的药物排除，也有利于肿瘤治疗。用聚乙二 醇修饰载体表面，可延长载体在体内的循环时间 [ 1]，40-300 nm 的球形颗粒是一个 被动蓄积比较理想的载体 [2] 。 主动转运是载体表面的抗体或配体特异性地结合于肿瘤细胞表面的抗原或受体 的转运过程。文献报道，主动转运能大幅度地增加药物或载体在肿瘤细胞中的蓄 积。因此，药物和载体透过血管进入肿瘤组织后迅速与细胞膜作用转入细胞内会增 加抗癌疗效。一些配体例如 LHRH、叶酸和维生素B12 通过与细胞表面的受体结合 能够促进细胞摄取。 2) TAT-促进细胞膜转运的多肽 近年来，促进细胞膜转运的多肽类物质 Cell-Penetrating Proteins (CPP)发展迅 速。代表性物质是 TAT 多肽小分子。TAT 是一种具有很强的细胞膜穿透性的多 肽，是 1988 年科学家们在研究艾滋病毒 （HIV ）时发现的[3] 。它是由 9 个氨基酸 （Arg-Lys-Lys-Arg-Arg-Gln-Arg-Arg-Arg）组成的肽类。这种小分子多肽几乎能无 选择性地穿透所有细胞的细胞膜进入细胞核 [4] 。TAT 修饰的胶束、脂质体、基因 传递载体、核磁共振造影剂等无论在低温 4℃下，或存在有防腐剂的情况下都能使 细胞摄取药物的能力增强。 3) 纳米靶向载体 很多世界有名的科学家包括 Torchilin 等均发现 TAT 修饰的载体在体外细胞实 验中具有很强的靶向性。因此，他们曾经考虑利用 TAT 靶向体内肿瘤细胞。但是 由于载体表面细胞穿膜肽或蛋白在体内与血清蛋白结合，不但缩短了载体在体内循 环的时间，而且降低了载体穿过肿瘤血管的量，降低了肿瘤的治疗效果。因此，一 种在体内循环过程中包藏细胞穿膜肽如 TAT，穿过肿瘤血管进入肿瘤酸性微环境 后，自动弹出 TAT，介导载体实施主动转运的纳米载体是非常有效的靶向递送药 物载体。如图 1所示： ++ +++ TATTATTAT PEGPEGPEG PEPEPE ++++ ++++ +++ --