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DNA修复机制与肿瘤 摘要：DNA生物体是遗传信息的载体，碱基序列的稳定对于生物体健康成长及繁衍生息具有不可替代的重要意义。由于受各种因素的影响，DNA在复制过程中也会发生错误，因此DNA修复系统的作用就显得异常重要。DNA修复是一系列与恢复正常DNA序列结构和维持遗传信息相对稳定有关的细胞反应。DNA修复基因在进化上高度保守[1]且与许多疾病有关，引起DNA损伤的基因以及修复基因在某种程度上也可能是与肿瘤相关肿瘤的起因，几种家族性癌症都是由DNA修复的遗传缺陷引起的。本文拟对DNA修复系统缺陷与肿瘤关系作一综述。 【关键词】DNA修复；修复基因；人类疾病；肿瘤 1某些DNA损伤可以直接修复 直接修复是最简单的修复方式[2]，通过一步反应修复把损伤点的序列恢复到原状。在有光的条件下光复活酶类可直接与损伤的DNA结合来扭转紫外线(uv)或化疗药物引起的DNA损伤，光复活酶的活性也可通过高压氧诱导[3]．另一个修复酶是甲基鸟嘌呤甲基转移酶(MGMT)，MGMT对修复甲基化损伤非常重要。另外，MGMT 的活性还与肿瘤发生和抗药性有关，动物体内高水平的MGMT活性能抵御氯乙基亚硝基尿和甲基亚硝基尿诱导的肿瘤形成。 2 碱基切除修复(base excision repair。BER) BER是一个多步骤的需要几种修复体系参与的复杂系统。BER 的主要特点是DNA 糖基化酶催化的DNA未配对碱基的释放[4]。参与BER修复的酶和基因主要有XRcc1、DNA连接酶、hOGG、MPG、APE等。其中XRCCI是第一个从哺乳动物中分离出来的对电离辐射敏感的基因，定位于19q13．2，大小为32 kb。XRCC1缺陷的细胞对DNA损伤事件敏感，单链断裂增JJl1,姊妹染色体互换率(SCE)水平比正常细胞高约10倍。XRCC1基因敲除的小鼠胚胎发育到7．5 d时便死亡[5]。在BER中XRCC1还与融 P、DNA聚合酶Poll和连接酶Ⅲ(LIG3)相作用。另外XRCC1还参与基因的转录调节 ，其多态性可能与肺癌和食管癌的发生有关[6]。 3 核苷酸切除修复(nucleotide excision repair，NER) NER在细菌、酵母和人类着色性干皮病(XP)中被广泛的研究。人类的NER系统非常复杂，分4个阶段：损伤识别、内切、填补缺口和连接。参与这一过程的蛋白有XPA-G、复制蛋白A、复制因子C、PCNA和转录因子TFⅡH等。A～G 与人类着色性干皮病有关。XPA 和RPA的复合物是损伤识别因子，可确定DNA的损伤部位[7]。XPB可形成损伤识别复合物，在转录与修复偶联中起作用。Dorota Butkiewicz等研究发现XPD的多态性与非小细胞肺癌发生的危险性有密切关系[8]。XPG有3种核酸酶活性：单链特异的外切活性，5 和3 端的外切活性和FEN活性。XPF有5 内切活性，可能参与重组修复。NER 中了解最少的是XPC 和XPE。Masayuki、Y0k0id等报道XPC-HR23B复合物在全基因组修复的早期起着重要作用，尤其是对损伤的识别、开放复合物和修复蛋白复合物的形成中。XPE蛋白不是外切所必须的，它可能是另外一种紫外线损伤DNA的结合蛋白[9]。NER 与人类疾病的关系主要是XP病人的癌症易感性，NER缺陷的XP病人患皮肤癌的危险性比正常人高约1 000倍。 4 错配修复(mismatch repair，MMR) MMR是DNA复制后的另一种修复机制，主要是修复新合成的DNA上的错误。这一过程有3个主要的步骤来调控：错配识别、修复蛋白的聚集和修复 [10]。MMR有两种类型：长片段修复和短片段修复。在人的细胞里参与错配修复的基因有hMSH2、hMSH3、hMSH6、hMLH1、hMLH3、hPMS1、hPMS2，它们分别与大肠杆菌和酵母的MMR基因同源。hPMS1的功能主要是结合MUTS一双螺旋复合物，hPMS2与hMLH1集合成异源二聚体然后与MuTS一双螺旋复合物结合；hMSH2 与hMSH3／hMSH6协同作用识别错配；hMSH6可与G／T错配结合，并与hMSH2形成异源二聚体[11]。hMLH3是最近才发现的与哺乳动物微卫星不稳定有关的基因。人体内短片段修复酶中已有3个被鉴定：T／G特异性的胸腺嘧啶DNA糖基化酶、A／G特异性切口酶和识别所有类型的错配切口酶一DNA聚合酶a。他们的功能分别是去除T／G错配中的T，内切5 和3 错配的A和参与DNA修复合成。错配修复缺陷主要与肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌有关。目前已发现有240多例遗传性非息肉结肠癌(HNPCC)与MMR突变有关，其中约60％是hMLH1突变，35％是hMSH2突变。但MMR缺陷有组织特异性的原因还不清楚，为什么多是hML