癌基因Bmi-1与干细胞及肿瘤发生.pdfVIP

·78· 癌基因Bmi一1与干细胞及肿瘤发生 顾 军1，王梅2 关键词：Bmi-1基因／癌基因；多聚梳子蛋白／多聚梳子蛋白家族；自我更新／干细胞；肿瘤发生 中图分类号：Q754文献标识码：A 文章编号：1000—8578(2007)01—0078—02 0引言 Bmi一1缺乏的干细胞恢复部分自我更新能力凶]。其 干细胞具有自我更新、多向分化和无限增殖能 力。恶性肿瘤从根本来说是一类干细胞疾病，少量 下调，阻止Cdk4／6与cyclinD的结合，抑制激酶的 的干细胞成为细胞恶性转化、肿瘤复发和转移的根 活性，使pRB过度磷酸化，从而抑制E2F介导的转 源。癌基因Bmi一1可以决定干细胞归宿：自我更新录，使细胞周期停顿，细胞衰老[【)]。 或衰老，同时在多种肿瘤的发生中起重要作用。本 文就癌基因Bmi一1近年来的研究进展作一综述。 1结构和功能 后可以逆转未成熟的衰老表型，而过度表达产生 11．23， 致癌基因Bmi一1位于人染色体10p DNA大小为4．9kb，mRNA为3199bp，含10个外 显子，由959个腺嘌呤、591个胞嘧啶、678个鸟嘌呤 p53依赖的途径，诱导细胞周期停止及凋亡。研究 和975个胸腺嘧啶组成，编码含326个氨基酸的蛋 白质，分子量为36．9kDa，属Ploycomb组蛋白 子，在于细胞分化期间参与控制HSCs的增殖和存 (ploycomb—group，PcG)家族，其蛋白表达在细胞 活。因此，Bmi一1通过抑制参与细胞衰老的部分基 质、染色质或染色体[1’2]。其NH：末端包含一个保 守的RF域，在蛋白中央区域有H—T_H—T构像中 心，是诱导端粒酶活性和细胞永生化的决定簇[2’3]。 p19“途径已经被激活[5’6一]。 PcG家族蛋白组成巨大的多聚结构，修饰染色 质，导致基因表达的抑制或激活，这些蛋白相间在浓 乏Bmi一1的鼠出生后在造血、骨骼的构成、神经系统 缩染色质的表面，而在浓缩染色质的内部缺乏，使该 区域核发生转录抑制[4’5]。研究证实遗传外PcG介 1√一胎肝细胞产生暂时的造血重建，增加多潜能祖 导的基因静默是局部事件，不会影响较大范围的染 细胞的数量，而不增加HSCs的数量，仅维持4～8 色质区域[6]，调节基因表达的中心环节是Bmi一1，其 周的造血作用。缺乏Bmi一1的神经干细胞自我更新 他的PcG蛋白作用很小L7]。 减少，出生后干细胞耗竭，外周及中枢神经系统出现 发育缺陷，但前祖细胞的存活期及增殖能力基本正 2在干细胞中的作用 常，证明Bmi一1是维持神经干细胞数量的关键因 Bmi一1通过调节如存活基因、抗增殖基因等干 子E6．713|。 细胞相关的基因决定干细胞分化方向，调节造血干 细胞(HSCs)的自我更新。Ink4a是Bmi一1的下游 3在肿瘤中的作用 基因，其编码的p16㈨8和p14川表达增强诱导HSCs Bmi一1在恶性肿瘤的发生中也可能起关键作 的衰老和凋亡[8]。在神经干细胞，p16幽8的缺乏使